炎癥性腸。Inflammatory Bowel Disease，IBD）的口服治療長期面臨靶向性差、生物利用度低、全身毒性顯著等關(guān)鍵問題，F(xiàn)有的免疫調(diào)節(jié)藥物如6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）易被酶解、有效成分轉(zhuǎn)化效率低，高劑量給藥還會引發(fā)肝毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，而傳統(tǒng)口服遞送系統(tǒng)存在胃酸環(huán)境中不穩(wěn)定、藥物提前泄漏等缺陷，難以實(shí)現(xiàn)炎癥部位的精準(zhǔn)控釋，同時單一的藥物遞送策略無法破解炎癥性腸病中氧化應(yīng)激、菌群失調(diào)與免疫紊亂的惡性循環(huán)，治療效果受限。
針對上述問題，吉林大學(xué)楊英威教授、中國醫(yī)科大學(xué)李鶴然教授、吉林大學(xué)口腔醫(yī)院姜?dú)g副教授團(tuán)隊設(shè)計合成了一種新型酸穩(wěn)定的側(cè)鏈偶氮苯功能化的金屬有機(jī)框架材料（Azo-MOF），并通過主客體相互作用將 β-環(huán)糊精（β-CD）與偶氮苯側(cè)鏈結(jié)合，構(gòu)建了無后修飾的超分子門控快開型遞送納米系統(tǒng)CAMM（β-CD封端負(fù)載6-MP的Azo-MOF ）（如圖1a所示）。該材料以Zn2+為金屬中心，偶氮苯側(cè)鏈均勻分布于MOF孔道，19.3 ?×19.3 ?的孔道結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)6-巰基嘌呤高效負(fù)載，耐酸型Azo-MOF結(jié)合β-CD封端后使遞送系統(tǒng)在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過程中藥物泄漏率低于5.0%。體外實(shí)驗證實(shí)，CAMM具備缺氧/pH雙響應(yīng)釋藥特性，在結(jié)腸炎部位的缺氧環(huán)境中，偶氮還原酶切斷偶氮鍵觸發(fā)藥物快速突釋，堿性微環(huán)境則誘導(dǎo)MOF骨架降解實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)釋放，炎癥部位累計釋藥率超90.0%；同時Azo-MOF憑借共軛π體系與金屬配位環(huán)境的協(xié)同作用，對?OH、?O2-、DPPH?的清除率分別達(dá)到96.0%、69.0%、95.0%，可有效清除活性氧；此外，CAMM在炎癥結(jié)腸黏液中滲透深度提升26.4%，黏膜黏附率維持87.0%以上，且在0-800 μg mL-1濃度范圍內(nèi)溶血率低于5.0%，細(xì)胞存活率超80.0%，展現(xiàn)出優(yōu)異的黏液穿透性、黏膜黏附性和生物相容性。
相關(guān)研究成果近期以Construction of a MOF-Based Snap-Top Delivery Nanosystem for Powerful Dual-Responsive Synergistic Colitis Treatment為題發(fā)表在Advance Science (DOI: 10.1002/advs.202524174)。該研究第一作者為吉林大學(xué)23級博士研究生李鑫，吉林大學(xué)楊英威教授、中國醫(yī)科大學(xué)李鶴然教授、吉林大學(xué)口腔醫(yī)院姜?dú)g副教授為共同通訊作者，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院王鑫副教授、馬連君教授參與了該項研究。該工作得到國家自然科學(xué)基金、遼寧省青年科學(xué)基金、青年教師科研創(chuàng)新能力支持項目、吉林省自然科學(xué)基金、中央高校基本科研專項資金的資助。
圖1. CAMM遞送系統(tǒng)的設(shè)計、構(gòu)建及治療機(jī)制：a）Azo-MOF的合成，以及負(fù)載6-MP、經(jīng)β-CD封端的雙響應(yīng)超分子門控遞送系統(tǒng)的構(gòu)建（偶氮苯單元為柄，通過主客體作用結(jié)合β-CD閥門）；b）遞送系統(tǒng)經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)后，在病灶處的靶向釋藥示意圖；c）CAMM對葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的治療作用機(jī)制。
在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型中，CAMM展現(xiàn)出顯著的體內(nèi)協(xié)同治療效果（如圖1c所示）。最優(yōu)劑量的1-CAMM組實(shí)現(xiàn)小鼠體重近完全恢復(fù)，疾病活動指數(shù)顯著降低，結(jié)腸長度恢復(fù)至5.9 cm，接近正常小鼠水平；能有效下調(diào)TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，上調(diào)IL-4、IL-10等抗炎細(xì)胞因子水平，抑制中性粒細(xì)胞浸潤并促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎M1型向抗炎M2型極化；同時可修復(fù)腸上皮屏障，恢復(fù)緊密連接蛋白ZO-1、claudin的正常表達(dá)，減少腸上皮細(xì)胞凋亡。此外，16SrRNA基因測序結(jié)果顯示，CAMM能有效調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，富集乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等有益菌，抑制腸球菌屬等致病菌，降低變形菌門相對豐度，恢復(fù)腸道菌群的α和β多樣性，實(shí)現(xiàn)腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的重建，其治療效果顯著優(yōu)于6-MP單藥治療。
該研究首次將超分子門控快開型遞送系統(tǒng)應(yīng)用于炎癥性腸病治療，突破了傳統(tǒng)口服遞送系統(tǒng)局限，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送，同時將MOF載體從被動遞送工具轉(zhuǎn)化為兼具抗氧化活性的主動治療劑，整合了靶向釋藥、抗氧化治療與菌群調(diào)節(jié)三大協(xié)同機(jī)制，為炎癥性腸病的精準(zhǔn)治療提供了全新策略，也為其他胃腸道炎癥疾病的口服遞送系統(tǒng)設(shè)計提供了重要參考。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202524174
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