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四川大學萬乾炳教授和高會樂教授課題組 Small：構建pH響應可聚集銀納米粒用于靶向治療細菌感染性疾病

2022-05-08 來源：高分子科技

耐藥菌感染的治療是全球面臨的巨大挑戰。銀納米材料因其廣譜抗菌及不易導致細菌產生耐藥的特性，成為目前研究范圍最廣的抗菌劑。粒徑大小是決定納米材料功能的關鍵因素之一。通常，小粒徑納米粒具有優異的穿透能力，可以到達細菌生物膜的深處，這對于納米材料的抗菌性能非常重要。同時，小粒徑Ag NPs的比表面積較大，有利于Ag⁺的釋放。然而，小粒徑納米粒在體內易發生非特異性分布，存在安全隱患。相比之下，大粒徑納米粒表現出較長的組織保留能力和較慢的胞吐率，這兩點都是實現長期有效抗菌治療的理想條件。因此，如何最大限度地發揮Ag NPs的優勢，巧妙地結合小粒徑納米粒與大粒徑納米粒的特點，是成功構建具有理想生物相容性的抗菌納米材料的關鍵因素。

近日，四川大學華西口腔醫學院萬乾炳教授、裴錫波副教授與四川大學華西藥學院高會樂教授團隊合作在 Small（IF: 13.281）上發表了題為“pH-Triggered Size-Tunable Silver Nanoparticles: Targeted Aggregation for E?ective Bacterial Infection Therapy”的論文。該研究分別將11個氨基酸構成的多肽（peptide）和2-氰基-6-氨基苯并噻唑（CABT）分別接枝至聚乙二醇化的Ag NPs，合成pH響應性銀納米粒Ag-peptide NPs和可聚集銀納米粒Ag-CABT NPs，二者共同合成了pH響應可聚集銀納米粒，Ag-P&C NPs。其中，Ag-peptide NPs上的多肽序列為-Lys-Arg₄-Gly-His₄-Cys-。中性環境中，因多肽上精氨酸（Arg）側鏈與組氨酸（His）側鏈之間的氫鍵作用力而彎曲折疊，將多肽末端的半胱氨酸（Cys）保護在納米體系內部。而當納米粒到達細菌生物膜區域時，酸性環境可使His側鏈發生質子化，實現電荷翻轉。此設計的目的有二：①由于微生物表面的負電性，帶正電荷的多肽利于納米材料靶向聚集于細菌表面，降低小粒徑納米粒發生非特異性分布的風險；② Arg側鏈與His側鏈因均帶正電荷而相互排斥，使折疊成U型的肽鏈伸直，末端暴露出Cys的1,2-硫代氨基，此時可以與可聚集銀納米粒（Ag-CABT NPs）上的2-氰基-6-氨基苯并噻唑發生一鍵環加成反應，導致銀納米粒發生pH響應性聚集。該研究通過一系列體外實驗證實：Ag-P&C NPs具有良好的細菌生物膜的穿透能力，可靶向聚集于細菌表面，并能夠大量蓄積、滯留在細菌生物膜中，有效抑制細菌生物膜的形成。同時，構建MRSA感染的大鼠皮膚缺損模型、大鼠股骨去污種植體植入模型以及實驗性牙周炎模型，均證實pH響應性自聚集銀納米粒Ag-P&C NPs可以在傷口、種植體、牙周等復雜的疾病情況下發揮快速殺菌，有效清除細菌生物膜，干預炎癥的發生發展。本研究構建的pH響應性自聚集銀納米粒Ag-P&C NPs為無抗生素抗菌策略提供了新的思路，且在耐藥菌感染性傷口的治療中顯示出較大潛力。