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天工大高輝/李曉暉團隊 Acta Biomater.:二甲雙胍多功能納米藥物克服具核梭桿菌介導的結直腸癌化療耐藥與免疫抑制
2025-02-11  來源:高分子科技

  結直腸癌(CRC)是全球最常見和致命的惡性腫瘤之一。目前化療仍是CRC患者的主要治療手段,但腫瘤內的具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatumFn)會導致化療耐藥并形成免疫抑制的腫瘤微環境,嚴重影響治療效果。近日,天津工業大學高輝/李曉暉團隊在期刊《Acta Biomaterialia》(IF=9.4)發表了題為“Multifunctional nanodrug for simultaneously combating chemoresistance and immunosuppression in Fusobacterium nucleatum-associated colorectal cancer”的研究論文,開發出一種新型多功能納米藥物(MPLO@HA),可同時實現抗菌、化療和免疫調節的協同治療效果。



  MPLO@HA納米藥物通過將二甲雙胍(Met)、奧沙利鉑(OxPt)和月桂酸(LA)偶聯到寡聚乙烯亞胺(OEI)上,再與透明質酸(HA)復合而成。研究表明,MPLO@HA納米藥物具有多重響應性,可對腫瘤微環境中的pH、谷胱甘肽和透明質酸酶產生響應,實現在腫瘤部位的精準靶向和可控釋放。MPLO@HA通過自組裝產生的高正電荷結構與二甲雙胍的協同作用,有效清除腫瘤細胞內外的Fn,克服Fn介導的化療耐藥性。同時,二甲雙胍的引入顯著提高了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。在免疫調節方面,MPLO@HA納米藥物能誘導免疫原性細胞死亡(ICD),有效促進腫瘤相關巨噬細胞從免疫抑制性M2型向促炎癥性M1型轉化,顯著降低調節性T細胞(Tregs)和髓系來源抑制細胞(MDSCs)的水平,從而改善腫瘤免疫微環境。體內實驗結果表明,與傳統化療藥物相比,MPLO@HA納米藥物在較低劑量下即可實現顯著的抗腫瘤效果。該研究通過整合抗菌、化療和免疫調節三重功能,為克服Fn介導的化療耐藥和免疫抑制提供了新的治療策略,也為其他細菌相關癌癥的治療提供了理論基礎和技術參考。


圖1. MPLO@HA納米藥物的制備及其在Fn相關CRC治療中的作用機制示意圖。


圖2. MPLO@HA納米藥物體外細胞攝取和細胞毒性研究。


圖3. 體外免疫原性細胞死亡(ICD)反應和巨噬細胞復極化效果。


圖4. MPLO@HA納米藥物的體內抗腫瘤效果。


  該論文通訊作者為天津工業大學高輝教授,第一作者為天津工業大學李曉暉副教授。 本工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及天津市重點基金的支持。本工作感謝碩士生吳夢迪、高琳冉對論文工作做出的貢獻,同時對天津工業大學分析測試中心在分析測試方面提供的大力支持表示衷心感謝!


作者簡介


  高輝,天津市特聘教授,曾入選教育部新世紀優秀人才支持計劃、“天津市131創新型人才培養工程”第一層次人選、天津市創新人才推進計劃中青年科技創新領軍人才,獲得天津市自然科學二等獎一項(排名第一)。主持國家自然科學基金項目6項、省部級項目7項。近年以通訊作者在Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Funct. Mater., J. Controlled Release, Aggregate, Nano Today, Acta Biomaterialia等雜志發表SCI論文1百余篇,他引4千余次,H因子37。主要從事生物醫用高分子和藥物靶向遞送研究。


  李曉暉,天津工業大學副教授,主持國家自然科學基金、天津市自然科學基金和企業橫向項目。相關成果發表在Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Acta Biomaterialia, Chemical Engineering Journal等期刊,獲得多項授權專利。主要從事兩性離子多功能水凝膠的制備;腸道菌群調控活性材料的研制;防霧、抗凍、抗菌涂層的制備研究;抗腫瘤納米粒子材料的設計及功效研究。


  論文信息:Xiaohui Li, Mengdi Wu, Yu Wu, Youtao Xin, Linran Gao, Mahmoud Elsabahy, Xuan Wang, Jimin Zhang, Xiongwei Qu, Hui Gao*. Multifunctional nanodrug for simultaneously combating chemoresistance and immunosuppression in Fusobacterium nucleatum-associated colorectal cancer, Acta Biomaterialia, 2025.

  文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.actbio.2025.02.013

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