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四川大學高會樂教授課題組 AFM:二甲雙胍介導的空間特異性多響應無載體自組裝納米遞藥系統聯合化療重塑免疫抑制微環境
2024-02-21  來源:高分子科技

  復雜的腫瘤免疫微環境調控需要藥物的精準空間特異性釋放,但大多數多藥負載納米粒會同時釋放所有藥物,使藥物難以到達準確的作用位點。為了使藥物的治療效果最大化,設計一種能夠實現空間特異性精確靶向的遞藥系統至關重要。無載體自組裝納米遞藥系統克服了傳統載體遞藥系統載藥能力低、載體代謝過程不明確等局限性。它們良好的生物相容性、生物可降解性、簡單的構成與合成步驟在多藥協同癌癥治療中具有廣闊的發展前景。基于此,四川大學高會樂課題組Advanced Functional Materials上發表相關研究,開發了一種多響應性無載體自組裝納米遞藥系統以實現不同藥物的空間特異性釋放,治療乳腺癌及其轉移。



  該研究將二甲雙胍(MET)和7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)與基質金屬蛋白酶-2MMP-2)響應肽(GPLGVRGDK)通過對苯二甲醛和二硫代二丙酸進行連接。MET的親水性和SN38的疏水性使該納米粒子能夠自組裝,并裝載疏水性雙嘧達莫(DIP)形成遞送系統(MA-GPLGVRGDK-SS-SN38@DIP, MR NPs)。MR NPs首先通過增強的滲透性和滯留(EPR)效應靶向至腫瘤部位,然后在腫瘤部位高表達的MMP-2作用下裂解GPLGVRGDK,將納米顆粒裂解DIPMA-GPLGVRGDK-SS-SN38三部分。DIP直接與腫瘤微環境中的血小板結合,抑制其功能,進一步降低腫瘤轉移的風險。MA-GPLG響應酸性腫瘤微環境釋放MET,通過下調PD-L1和復極化M2樣巨噬細胞逆轉腫瘤免疫抑制微環境。此外,VRGDK-SS-SN38與腫瘤細胞上過表達的整合素受體αvβ3結合,實現腫瘤細胞的精確靶向。隨后與胞內谷胱甘肽發生響應,釋放化療藥物SN38以精準殺傷腫瘤細胞。研究結果表明,這種空間特異性的多響應性無載體自組裝納米顆粒通過聯合化療、免疫治療和血小板功能抑制從而有效地抑制乳腺癌的生長與轉移。多重響應性使得藥物釋放具有空間特異性。SN38METDIP的聯合應用克服了化療藥物的免疫抑制作用,進一步提高了聯合治療的應答率和轉移抑制率,為設計更有效的乳腺癌治療策略提供了一定的參考。 四川大學華西藥學院23級博士研究生宋鈺珺為本論文第一作者,高會樂教授為通訊作者。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202316145

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