混合細菌感染，尤其是革蘭氏陽性菌（G+）與革蘭氏陰性菌（G-）共同引發的感染，是創傷護理領域的一大挑戰，其重要原因是傳統單一抗生素療法難以同時對兩類細菌發揮殺菌作用，而二聯療法存在給藥方案復雜、難以在時空上有效協同和耐藥等問題。針對上述問題，北京化工大學王興教授團隊開發了一種pH響應型無載體納米藥物（PBN）。該藥物通過動態席夫堿鍵合策略，將多粘菌素B（PMB，清除G-）與對醛基苯甲酸龍腦酯（BF，清除G+）自組裝成納米顆粒，以此實現對混合感染的高效治療（圖1）。研究顯示PBN能借助靜電相互作用吸附在細菌表面，從而提高局部治療劑的濃度；在感染部位的酸性微環境觸發下，PBN會通過席夫堿鍵的斷裂特異性釋放PMB和BF，分別靶向殺滅多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA，G-）和多重耐藥金黃色葡萄球菌（MDR-SA，G+）。與PMB/BF的雙藥聯合給藥相比，憑借自組裝形成的納米結構，PBN在對抗細菌混合感染時表現出更高的療效，同時還顯著增強了抗生素清除混合細菌的效果，成功實現了對小鼠混合細菌感染傷口的有效治療，在混合細菌感染治療中顯示出良好的應用潛力。
圖1.PBN清除混合細菌（MDR-SA/PA）促進傷口愈合的示意圖。
文章要點：
（1）PBN協同高效清除MDR-SA/PA混合細菌：PBN對MDR(SA/PA)的最小抑菌濃度約4μg/mL，相對于PMB/BF降低了4倍，并且最小殺菌濃度結果顯示PBN在濃度為10μg/mL時可清除所有混合細菌，這比PMB/BF的殺菌效果提高了2倍。此外，生長曲線結果顯示，在濃度降低至8或4μg/mL時，只有PBN保持了顯著的抗菌效果，而PMB/BF未能抑制多重耐藥菌（SA/PA）的生長，表明PBN在較低濃度下能更有效地抑制G+/G-細菌菌株的生長（圖2）。
圖2.PBN對混合細菌（多重耐藥金黃色葡萄球菌和多重耐藥銅綠假單胞菌）的清除效果。
（2）PBN有效破壞G+和G-細胞壁和細胞膜： PBN處理顯著提高了MDR-SA和MDR-PA的膜電位，導致細菌膜去極化；同時出現了嚴重的壁膜皺縮和受損。蛋白泄漏結果顯示，PBN組的蛋白質泄漏量顯著高于對照組，表明PBN處理導致細胞壁和細胞膜的嚴重破壞、細胞內物質的泄漏增加，最終導致細菌死亡（圖3）。
圖3.PBN清除多MDR-SA和MDR-PA的機制研究。
（3）PBN精準清除體內混菌感染及促進傷口愈合：利用小鼠皮膚傷口混合感染（MDR-SA/PA）模型，治療研究顯示單藥處理和PMB/BF混合處理對傷口混合細菌的清除作用非常有限（＞102 CFU），而PBN組表現出最低的細菌殘留、最快的傷口閉合速度（＜102 CFU）以及在恢復期加速的體重增長，明顯優于其他組（圖4）。
圖4.PBN對體內傷口混合細菌感染的治療效果評價。
綜上所述，該研究報道了一種用于消除細菌混合感染并加速傷口愈合的新型無載體納米粒子PBN。與PMB/BF的雙藥聯合給藥相比，PBN由于其自組裝的納米結構，在對抗細菌混合感染方面表現出更高的療效，最終加速傷口愈合。
此外，針對G+和G-混菌感染，無載體策略是同步施用雙抗生素的最優解，在保障有效性的同時做到成分的全利用，提高藥物生物利用度，減少藥物劑量的同時提升了治療療效（“減量增效”）。因此，本研究為創傷護理中治療細菌混合感染提供了一種全新的給藥新策略。
相關研究成果以“DualAntibiotics-BasedpH-ResponsiveCarrier-FreeNanodrugagainstBacterialMixedInfectionforAcceleratedWoundHealing”為標題發表在學術期刊AdvancedHealthcareMaterials上。本論文第一作者為北京化工大學生命科學與技術學院研究生楊佳麗和張曉雨，通訊作者為北京化工大學王興教授、李國鋒副教授和謝文升副教授。該研究得到國家自然科學基金等項目的資助與支持。
課題組網站：http://www.wangxing-lab.com/team.aspx?pid=2510
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202501845
