近期，四川大學華西醫院國家老年疾病研究中心劉瑾副教授、西南交通大學醫學院(生物醫學工程研究院)謝超鳴研究員在ACS Nano上聯合發表研究文章：針對糖尿病牙周炎的牙周組織修復困難，設計了一種聚多巴胺(PDA)介導的超長絲微纖維(PDA- msf)和二甲雙胍(Met)負載的沸石咪唑鹽框架(ZIF)，并將他們結合到絲素/明膠(SG)貼片中，期望通過PDA和Met的免疫調節能力改善炎癥微環境來促進牙周軟硬組織再生。該復合貼片具有機械柔韌性和持續的藥物釋放特性，十分符合臨床牙周手術的力學標準和方便性要求。還具有良好的組織親和性、抗氧化和抗炎特性；能對抗高糖炎癥環境造成的牙周膜干細胞衰老并促進其成骨分化。調控巨噬細胞極化方向進而促進成骨相關細胞因子的分泌和免疫調節活性。通過減輕炎癥、減輕氧化應激、對抗干細胞衰老和巨噬細胞極化相關的免疫調節能力的協同作用，實現牙槽骨再生和PDL纖維的有序排列。本研究有望成為治療糖尿病牙周炎的潛在策略。
牙周炎是一種由牙周病原體引起的慢性炎癥性疾病，會對牙周組織造成不可逆轉的損害，最終導致牙齒松動和脫落。糖尿病作為一組以慢性高血糖為特征的代謝綜合征，與牙周炎有雙向關系。糖尿病性牙周炎對牙周組織的損傷仍然是臨床面臨的一個棘手問題。糖尿病微環境中，牙周組織中AGEs和活性氧(ROS)的積累會產生大量的促炎因子，這些因子通過循環系統分散，進一步加重炎癥反應，甚至損害整體健康。局部加重的炎癥微環境使牙周膜干細胞等功能細胞更容易衰老從而失去功能，但破骨細胞的活性增加，這嚴重阻礙了牙周再生，限制了當前臨床策略的有效性。因此，從加重炎癥微環境到再生微環境的轉化仍然是糖尿病牙周組織的一個挑戰。
貽貝激發的聚多巴胺(PDA)能夠通過清除活性氧和緩解氧化應激來減少糖尿病傷口微環境中的炎癥。此外，PDA具有促進細胞粘附的細胞/組織親和力。而二甲雙胍(Metformin, Met)作為治療2型糖尿病的典型口服降糖藥，其骨調控性能也得到關注。但由于糖尿病牙周骨缺損部位存在典型的血管病變，使用口服給藥Met很難達到有效濃度，需要開發可靠的生物材料來局部遞送Met。
圖1 用于糖尿病牙周炎的Met@TA-ZIF-PSG貼片合成及應用示意圖。（a）PDA mSF的合成。（b）Met@TA-ZIF納米顆粒的合成。（c）Met@TA-ZIF-PSG貼片交聯網絡中的非共價相互作用。（d）Met@TA-ZIF-PSG于植入部位發揮的生物學功能。（e）ROS聚積、M1/M2巨噬細胞比例失衡和過度炎性細胞因子分泌導致糖尿病牙周炎微環境中PDLSCs的衰老和膠原纖維的損傷。（f）Met@TA-ZIF-PSG貼片具有清除ROS、調控巨噬細胞極化、提高PDLSCs活力和促進牙周膜纖維重建的多重功能特性。
一、PDA-mSF和Met@TA-ZIF表現出更好的親水性和穩定性，有利于Zn2+和Met的持續釋放。Met@TA-ZIF-PSG復合貼片呈現多孔網狀結構，PDA-mSF和結晶TA-ZIF包埋在基體中使其具有適度的力學性能，表現出較強的拉應力和強度以適應牙周治療的需要（圖2）。
二、Met@TA-ZIF-PSG復合貼片在高糖炎癥環境下可以促進人牙周膜干細胞（hPDLSCs）增殖和成骨向分化。該復合貼片能對抗高糖炎癥環境導致的干細胞衰老損傷，同時其酚羥基對自由基的清除作用又能進一步減輕干細胞衰老、保證其功能活性（圖3）。另外Met@TA-ZIF-PSG貼片還可以在高血糖炎癥微環境下通過抑制M1巨噬細胞極化和激活M2巨噬細胞極化，以發揮巨噬細胞相關的免疫調節作用（圖4）。
圖4 Met@TA-ZIF-PSG貼片的抗衰老、清除ROS和免疫調節作用。（a）Met@TA-ZIF-PSG貼片抗衰老和ROS清除機制。（b）高糖炎癥微環境下hPDLSCs衰老相關基因（P16、P21、P38和P53）的相對mRNA表達。（c）貼片清除細胞內ROS效能。（d-f）M1巨噬細胞相關基因白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的相對mRNA表達。（g-i）M2巨噬細胞相關基因精氨酸酶-1（Arg-1）、白細胞介素-4受體（IL-4R）和DECTIN的相對mRNA表達。
原文鏈接：Polydopamine-Mediated Immunomodulatory Patch for Diabetic Periodontal Tissue Regeneration Assisted by Metformin-ZIF System
Jinglei Gong, Chengxinyue Ye, Jinhui Ran, Xin Xiong, Xinyi Fang, Xueman Zhou, Yating Yi, Xiong Lu, Jun Wang, Chaoming Xie*, and Jin Liu*
ACS Nano 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX
August 14, 2023
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02407
論文第一/通訊作者簡介
第一作者：
鞏靖蕾
四川大學華西口腔醫學院博士研究生，以第一作者/共同第一作者在Adv. Funct. Mater.及BioMed Res. Int.雜志發表SCI收錄論文2篇。
共同第一作者：
葉程心月，四川大學華西口腔醫學院碩士研究生，以第一/共一作者發表SCI論文3篇，中文核心1篇。
通訊作者：
劉瑾，博士，四川大學華西醫院國家老年疾病臨床研究中心衰老及老年病機制研究室副教授。美國賓夕法尼亞大學和南加州大學訪問學者/博士后。主要研究方向：1衰老和再生相關功能細胞亞群鑒定及命運調控；2骨/關節/皮膚損傷修復機制和干預策略應用轉化研究；3胰腺再生。主持國家自然科學基金青年和面上項目3項，國家質檢總局公益性項目子課題1項，四川省科技廳公益性研究計劃2項，四川省科技廳應用基礎研究1項。以第一/共一/通訊/共同通訊作者在Cell Reports, Journal of Dental Research, Cell Proliferation，Advanced Opitical Materials等國際期刊發表論文20余篇。獲國家發明專利授權1項，申請美國和PCT國際專利一項。
謝超鳴, 西南交通大學醫學院研究員, 四川省青年千人。2016年博士畢業于西南交通大學，2016-2018年在德國馬克斯普朗克高分子研究所從事博士后研究。擔任Nano-Micro Letters (IF=26.6), Smart Materials in Medicine雜志編委，中國生物材料學會生物材料表界面工程分會委員。主要研究方向為仿生生物材料表界面，以及多酚介導組織修復材料的研究。主持國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金青年項目、四川省科技廳項目、中國博士后科學基金特別資助、中國博士后科學基金面上等項目。相關成果發表在Nature Communications, Science Advances, Matter, JACS, Advanced Materials等國際期刊30余篇。獲得授權專利12項。
