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  腫瘤的轉移和復發(fā)是人類攻克癌癥的最大障礙之一，而腫瘤的免疫治療為克服此障礙、全面治愈癌癥帶來了希望。腫瘤疫苗介導的免疫治療是一種具有潛力的抗腫瘤手段，為誘導殺傷性的免疫反應，組成腫瘤疫苗的抗原肽應具備較好的腫瘤抗原特異性以及較高的免疫原性等特點，如腫瘤新生抗原。然而裝載腫瘤新生抗原的疫苗需要同時具有以下五個特點：高效的抗原裝載能力（L）、淋巴靶向能力（D）、樹突狀細胞（DC）攝取能力（I）、誘導DC成熟能力（M）、抗原交叉呈遞能力（P），即LDMIP。然而目前尚無腫瘤原位疫苗能夠滿足以上要求。

  針對上述問題，四川大學高會樂教授課題組構建多功能凝膠系統(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)，提出腫瘤原位疫苗策略，整合光熱治療、化療以及腫瘤疫苗免疫療法于一體，并且同時引入抗PD-L1抗體（anti- PD-L1 antibody）調控腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境，以期抑制腫瘤的生長、轉移及復發(fā)。如圖1A所示，佐劑CpG分子通過二硫鍵修飾的聚乙二醇（PEG）連接至樹枝狀分子PAMAM得到CpG-P-ss-M，利用α-環(huán)糊精（CD）和PEG之間的主-客體相互作用形成凝膠，裝載化療藥物阿霉素（DOX）以及光熱分子吲哚菁綠（ICG），構建多功能凝膠系統(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)。隨后如圖1B所示，經歷以下5個級聯步驟：（1）在808 nm激光照射下，ICG產生光熱，并與釋放的DOX協同引起腫瘤細胞凋亡從而提供充足的腫瘤抗原。凝膠緩慢釋放疫苗遞送載體CpG-P-ss-M，可高效吸附腫瘤抗原構建腫瘤原位疫苗；（2）該疫苗依靠其小粒徑回流至淋巴結；（3）CpG-P-ss-M表面的甘露糖類似物（MAN）可與樹突狀細胞表面的甘露糖受體結合而增強攝取；（4）入胞后，進一步響應胞內還原微環(huán)境，暴露佐劑CpG，促進樹突狀細胞成熟；（5）腫瘤特異性抗原交叉呈遞給CD8⁺ T細胞。該疫苗可誘導正向的抗原特異性抗腫瘤的免疫應答，激活殺傷性CD8⁺ T細胞并顯著提高其數量。

圖1 （A）聯合給藥方案及疫苗遞送載體CpG-P-ss-M的釋放。（B）CpG-P-ss-M克服體內LDIMP過程。

  高會樂課題組以黑色素瘤為模型，證實聯合治療方案(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)+Laser+anti-PD-L1有效地抵抗腫瘤發(fā)展、轉移以及復發(fā)，并在體外細胞以及小鼠體內水平上證實了該腫瘤原位疫苗提升LDIMP通路每一步效率的能力。具體地，載有佐劑CpG的小粒徑（20 nm左右）納米顆粒CpG-P-ss-M能高效吸附腫瘤新生抗原而形成腫瘤原位疫苗。體內組織分布證明該原位疫苗可進一步回流至淋巴結。體外細胞實驗以及體內免疫水平評價均證實該腫瘤原位疫苗具有增強樹突狀細胞攝取、促進其成熟及抗原交叉呈遞的能力。該腫瘤原位疫苗在體內外均引起腫瘤抗原特異性的毒性CD8⁺ T細胞免疫應答，細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）比例明顯升高而調節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T cell，Treg）比例顯著下降，在雙側黑色素瘤模型以及術后模型中均有效地抑制了黑色素瘤的生長、轉移及復發(fā)，延長了小鼠的中位生存期。引入PD-L1阻斷療法調控腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境具有協同增強藥效的效果。在腫瘤重建以及過繼轉移腫瘤模型中，聯合治療方案(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)+Laser+anti-PD-L1能有效激活機體的免疫記憶，效應記憶T細胞（effective memory T cells，Tems）以及抗原特異性的CD8⁺IFN-γ⁺T細胞比例均顯著增多，可長期有效的抑制腫瘤的復發(fā)以及轉移。

  該多功能凝膠集化療、光熱療法以及基于腫瘤原位疫苗的免疫療法于一體，同時引入PD-L1阻斷療法協同增強效果，顯著地抑制了原位腫瘤的生長，并誘導全身有效性腫瘤特異性免疫應答，顯著抑制腫瘤復發(fā)和轉移，為機體提供長期保護，有望成為一種理想的腫瘤治療策略。

  相關研究成果近期發(fā)表在Science Advance (DOI: 10.1126/sciadv.abb3116)。該工作得到了國家自然科學基金、中國科協青年人才托舉工程以及中央高校基本科研基金等的資助。該研究第一作者為17級碩士研究生碩士生秦琳，四川大學曹俊副研究員和大連理工大學邵堃研究員為共同第一作者，高會樂教授為通訊作者。

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/36/eabb3116