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  近期，武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種基于微藻的活凝膠（ACG凝膠），通過(guò)光合作用同時(shí)增強(qiáng)受限于腫瘤乏氧的饑餓療法和免疫療法。該工作以“In Situ Formed Microalgae-Integrated Living Hydrogel for Enhanced Tumor Starvation Therapy and Immunotherapy through Photosynthetic Oxygenation”為題發(fā)表在 《Nano Letters》上（DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c00471）。文章第一作者是武漢大學(xué)博士生張成。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。

  幾乎所有的實(shí)體腫瘤都有乏氧的特征。腫瘤內(nèi)氧氣供應(yīng)不足會(huì)降低一些直接需要氧氣的腫瘤療法的效果，比如光動(dòng)力療法、聲動(dòng)力療法、放療和基于葡萄糖氧化酶的饑餓療法。此外, 乏氧也促進(jìn)了腫瘤內(nèi)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的募集，并使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向促腫瘤的M2表型極化，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這種免疫抑制性腫瘤微環(huán)境阻礙了抗腫瘤免疫的激活，降低了以PD-1/PD-L1阻斷為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）。因此，向腫瘤內(nèi)高效、可控且持續(xù)地供應(yīng)氧氣，有望增強(qiáng)多種直接或間接被腫瘤乏氧限制的抗腫瘤療法。

  微藻是一類(lèi)廣泛存在于自然界中的單細(xì)胞或多細(xì)胞光合微生物，能夠在光照條件下通過(guò)光合作用持續(xù)地產(chǎn)生氧氣。近年來(lái)，微藻在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。該團(tuán)隊(duì)利用天然的活微藻索羅金小球藻（Chlorella sorokiniana），開(kāi)發(fā)了一種基于微藻的活水凝膠（ACG凝膠），旨在同時(shí)提升受限于腫瘤乏氧的饑餓療法和免疫療法的效果（圖1）。向腫瘤內(nèi)注射由海藻酸鈉、索羅金小球藻和葡萄糖氧化酶組成的混合流體后，高分子海藻酸鈉與腫瘤內(nèi)鈣鎂等二價(jià)金屬離子之間發(fā)生交聯(lián)而在原位成膠。ACG活凝膠中的索羅金小球藻通過(guò)光合作用產(chǎn)生大量氧氣，增強(qiáng)了葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖，從而降低腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)。與此同此，由于腫瘤乏氧情況得到改善，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)得到解除，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

  該團(tuán)隊(duì)首先制備和表征了ACG活凝膠（圖2）。在高分子海藻酸鈉濃度為10 mg mL^-1時(shí)，由海藻酸鈉、索羅金小球藻和葡萄糖氧化酶組成的可注射混合流體，可以在模擬人體生理?xiàng)l件濃度的鈣鎂離子水溶液中（1.8 mM Ca²⁺，1.5 mM Mg²⁺）成膠（圖2A），也同時(shí)在小鼠活體內(nèi)具有良好的成膠能力（圖2B）。進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)證明ACG活凝膠可以通過(guò)光合作用高效產(chǎn)氧氣（圖2G），并在細(xì)胞層面驗(yàn)證了緩解乏氧的能力（圖2H）。除了依賴(lài)于氧氣之外，葡萄糖氧化酶在腫瘤環(huán)境中的滯留對(duì)饑餓療法的效果也十分關(guān)鍵。為了驗(yàn)證體內(nèi)成型的凝膠可以增強(qiáng)葡萄糖氧化酶的滯留，該團(tuán)隊(duì)將葡萄糖氧化酶標(biāo)記上Cy5，然后瘤內(nèi)注射。通過(guò)小動(dòng)物活體成像，觀察葡萄糖氧化酶的熒光的衰減。結(jié)果表明，凝膠中的葡萄糖氧化酶比單獨(dú)注射的葡萄糖氧化酶具有更持久的滯留能力（圖3A，B）。

圖5. ACG活凝膠增強(qiáng)ICB療法并防止術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)

  鏈接地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c00471