胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）作為近年來發展迅速的一類新型藥物策略，通過雙功能嵌合體將目標蛋白募集至細胞膜受體并誘導內吞，進而遞送至溶酶體實現降解，已發展出LYTACs、AbTACs、KineTACs和TransTACs等多種體系。然而，這類體系通常依賴抗體或其衍生物進行構建，往往需要復雜的化學修飾或蛋白工程改造，且由于分子尺寸較大，在實體瘤中的組織滲透能力有限；相比之下，小分子體系雖具備更好的滲透性，但存在體內清除較快以及靶點范圍受限等問題。因此，開發兼具高效降解能力與深部組織穿透能力的eTPD平臺具有重要意義。
針對上述問題，浙江大學邵世群研究員聯合浙江省人民醫院陳玉平研究員，發展了一種CD44受體介導的轉胞運觸發型蛋白降解嵌合體CATCH。該體系基于透明質酸-聚賴氨酸納米顆粒構建，并引入IgG親和肽，實現對未經修飾抗體的“即插即用”組裝，從而可快速構建針對不同靶點的蛋白降解體系。CATCH通過CD44介導的內吞與轉胞運過程實現對目標蛋白的高效清除，既可將靶蛋白遞送至溶酶體降解，又可通過跨胞轉運實現蛋白外排，形成“降解+外排”的協同機制；同時，其連續轉胞運能力使其能夠逐層滲透實體瘤深部并實現蛋白清除。
2026年3月5日，該工作以“CD44-Assisted Transcytosable Chimeras for Extracellular Protein Depletion in Deep Tumors”為題，發表在Angewandte Chemie International Edition期刊上。浙江大學許馨露（碩士生）、謝靜雯（博士生）和浙江省人民醫院助理研究員司晶星為該論文的共同第一作者。
CATCH的設計原理及作用機制示意圖。
研究首先構建了透明質酸-聚賴氨酸納米顆粒（HA-PLL NP）作為CATCH的核心載體。結果表明，該納米體系可通過CD44受體介導實現高效內吞，并在細胞內進入溶酶體、內質網及高爾基體等多種細胞器通路：一部分被遞送至溶酶體參與降解過程，另一部分則經內質網-高爾基體途徑參與轉胞運（圖1），為后續實現深部組織滲透奠定了基礎。
圖1 HA-PLL納米顆粒的構建、CD44介導內吞及轉胞運特性。
在納米平臺基礎上，研究引入IgG親和肽Fc-III-4C，實現對天然抗體的高效加載，構建出無需改造抗體的“即插即用”式CATCH體系。實驗表明，抗體修飾后的納米顆粒可顯著促進目標蛋白的內吞（提升超過10倍以上），且該過程依賴CD44介導（圖2）。這一結果驗證了CATCH在構建便捷性與功能實現上的雙重優勢。
圖2 CATCH模塊化構建與“即插即用”特性。
CATCH體系展現出優異的蛋白降解能力：在低納摩爾濃度下，僅需約3小時即可實現細胞表面蛋白（如PD-L1）的近乎完全清除，同時對HER2等不同靶點同樣有效。進一步研究表明，該過程依賴CD44介導的溶酶體降解途徑（圖3），且降解效率顯著優于現有eTPD體系，體現出快速、高效、廣譜的特點。
圖3 高效清除膜蛋白（PD-L1 / HER2）。
機制研究發現，CATCH不僅通過溶酶體降解蛋白，還可通過轉胞運將靶蛋白轉運至細胞外，實現“降解+外排”的雙機制協同作用。更重要的是，CATCH可在細胞間連續轉運，并在三維腫瘤球模型中實現對深部區域蛋白的有效清除，明顯優于單獨抗體處理（圖4）。這一結果證明其具備突破實體瘤滲透屏障的能力。
圖4 轉胞運驅動深部腫瘤蛋白清除。
在小鼠黑色素瘤模型中，CATCH顯著抑制腫瘤生長，并有效降低腫瘤組織中PD-L1水平。免疫分析顯示，該體系可增強CD8? T細胞浸潤并提升其殺傷活性，同時未觀察到明顯毒性，體現出良好的體內安全性（圖5）。該結果表明，CATCH不僅能夠實現深部蛋白清除，還可激活抗腫瘤免疫反應，展現出良好的治療潛力。
圖5 體內抗腫瘤效果與免疫激活。
該研究首次將轉胞運機制引入胞外蛋白降解領域，實現了對腫瘤深部區域蛋白的高效清除，為實體瘤治療提供了新的策略和思路。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、國家科技重大專項及浙江省自然科學基金等項目的支持。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202521770
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