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  近日，安徽中醫(yī)藥大學沈偉研究員與尹登科教授團隊開發(fā)了一種新型溶瘤水凝膠，突破腫瘤物理與代謝屏障，從而顯著增強免疫檢查點阻斷療法的效果。相關(guān)成果以“Oncolytic Hydrogel Enhances Immune Checkpoint Blockade by Generating In Situ Vaccine, Remodeling Tumor Physical and Metabolic Barriers”為題發(fā)表于《ACS Nano》期刊，論文的第一作者為楊澤鑫碩士。

  雖然傳統(tǒng)的免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑可以誘導產(chǎn)生了原位疫苗(ISV)進而加強anti-PDL1的治療效果，但它們的效果仍然有限。這種限制可能是由于細胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生的物理屏障和腺苷介導的免疫抑制代謝屏障所致。在這里，我們提出了一種溶瘤聚合物(OP)，一種精心設計的具有誘導ICD能力的ε-聚賴氨酸衍生物，同時它可以促進內(nèi)源性組織蛋白酶B的釋放。僅OP一種就足以在腫瘤內(nèi)誘導ISV并破壞物理屏障，而不需要任何額外的細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)藥物。此外，還研制了一種共遞送OP和CD73抑制劑（AMPCP）的溶瘤水凝膠(OP@AMPCP Gel)。瘤內(nèi)注射OP@AMPCP Gel可產(chǎn)生ISV，減少腫瘤ECM沉積，增強抗原向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)運，增加免疫細胞浸潤，促進anti-PDL1抗體的滲透，同時降低腺苷水平。OP@AMPCP Gel+anti-PDL1聯(lián)合治療組無論是在4T1乳腺癌模型中還是B16F10黑色素瘤模型中都展現(xiàn)了良好的治療效果。

  Scheme 1.通過產(chǎn)生原位疫苗，重塑腫瘤物理和代謝屏障，增強PDL1阻斷的溶瘤水凝膠(OP@AMPCP Gel)示意圖。

(a) OP@AMPCP Gel的制備。(b) OP誘導腫瘤細胞裂解和ICD，產(chǎn)生ISV以激活腫瘤特異性CD8+T細胞。(c) (I)OP介導的膜破裂促進細胞內(nèi)CTSB的釋放；(Ⅱ)CTSB導致ECM的降解；(Ⅲ)物理屏障的破壞促進了TAA向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)運；(Ⅳ)物理屏障的破壞促進anti-PDL1抗體和免疫細胞向腫瘤內(nèi)滲透。(d) 釋放的ATP被代謝成ADO，建立代謝屏障。AMPCP抑制CD73-ADO途徑，從而恢復DC和CD8+T細胞的功能，同時降低Treg細胞和M2巨噬細胞的水平。

圖1 OP的合成和表征，以及其體外生物活性的評價

圖2 體內(nèi)評價OP誘導ICD效應的金標準疫苗實驗

圖3 溶瘤水凝膠的制備和表征，以及體外抗腫瘤作用評價

圖4 瘤內(nèi)注射OP Gel誘導ISV生成并破壞腫瘤物理屏障

圖5 OP@AMPCP Gel增強了ICT在對抗4T1原發(fā)腫瘤和腫瘤復發(fā)的療效，以及腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組分析

圖6 OP@AMPCP Gel和anti-PDL1抗體聯(lián)合使用可促進黑色素瘤消退并防止腫瘤復發(fā)

  總之，展示了一種利用溶瘤水凝膠系統(tǒng)（OP@AMPCP Gel）的ISV，該系統(tǒng)可有效破壞腫瘤物理和代謝屏障，以促進癌癥ICT�；�OP@AMPCP Gel的溶瘤免疫療法不僅可以破壞原發(fā)腫瘤組織，還可以產(chǎn)生持久的全身抗癌免疫反應，從而防止腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，溶瘤水凝膠裂解癌細胞的機制與其他癌癥治療策略（包括化療、放療、靶向治療、光療和免疫治療）的機制明顯不同。因此，溶瘤水凝膠可以根據(jù)需要單獨使用或組合使用。總的來說，這項工作中提出的溶瘤水凝膠為生成自體腫瘤ISV提供了一種方便有效的策略，并代表了一種有前景的個性化聯(lián)合治療策略。本課題得到國家自然科學基金、安徽省教育廳優(yōu)青等項目資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c09729