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  惡性腫瘤嚴(yán)重影響人類健康，近20年來我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，是人類死亡的主要原因，也是目前中國(guó)乃至全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。傳統(tǒng)的癌癥治療方式包括手術(shù)治療、化療、放療，但它們都存在一定的缺點(diǎn)，如易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、毒副作用大等。因此，發(fā)展新型、高效的腫瘤治療方法迫在眉睫。近年來，一種新興的腫瘤治療手段——免疫治療，被科學(xué)家們認(rèn)為是最有潛力且最有效的治愈腫瘤的方法之一。免疫治療是一種通過調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)患者自身的抗腫瘤免疫能力從而殺死腫瘤細(xì)胞并遏制腫瘤生長(zhǎng)，最終達(dá)到治療腫瘤目的的治療方法，其具有不良反應(yīng)小、可有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等優(yōu)點(diǎn)。

  為了生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞采用不同策略抑制人體的免疫系統(tǒng)，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存，達(dá)到免疫逃逸的目的。為了減少腫瘤的免疫逃逸，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法應(yīng)運(yùn)而生，是目前最受關(guān)注的一種免疫治療方法。程序性死亡受體-配體1（PD-L1）或程序性死亡受體-1（PD-1）的ICB療法被認(rèn)為是恢復(fù)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞能力的一種有效途徑。然而，用于ICB療法的常規(guī)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常存在免疫應(yīng)答率低（20-30％）和治療費(fèi)用高等缺點(diǎn)。近年來，通過RNA干擾（RNA interference, RNAi）技術(shù)對(duì)T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因改造以降低免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)備受人們關(guān)注，例如采用小干擾RNA（Small interfering RNA, siRNA）沉默腫瘤細(xì)胞中的PD-L1基因，以維持長(zhǎng)期的ICB治療并防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而，基因治療的實(shí)現(xiàn)依賴于安全、高效的基因傳遞載體，傳統(tǒng)的病毒載體由于免疫原性和致癌性等問題限制了它的廣泛應(yīng)用。

  非病毒載體由于具有低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點(diǎn)而備受關(guān)注。最近，史向陽(yáng)教授課題組在基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)以表面可多功能化定制修飾的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子為基礎(chǔ)平臺(tái)，在其表面部分修飾甲氧基聚乙二醇（mPEG），然后在其內(nèi)部空腔包裹金納米顆粒，最終標(biāo)記熒光胺，制備得到了包裹金納米顆粒的功能化樹狀大分子納米平臺(tái){(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-mPEG-F} DENPs（Au DENPs），Au DENPs被用為載體負(fù)載PD-L1 siRNA（siPD-L1）實(shí)現(xiàn)了基于ICB的腫瘤免疫治療。研究結(jié)果顯示：該Au DENPs具有良好的水溶液分散性和膠體穩(wěn)定性；與siPD-L1復(fù)合后具有良好的細(xì)胞相容性和有效的基因傳遞性能；通過功能化的Au DENPs將siPD-L1傳遞至腫瘤細(xì)胞可有效沉默PD-L1蛋白的表達(dá)。體內(nèi)異種移植黑色素瘤小鼠腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，通過瘤內(nèi)注射Au DENPs/siPD-L1復(fù)合物可實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡與壞死。蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白的表達(dá)敲除率高達(dá)59%，酶聯(lián)免疫吸附、免疫熒光染色及流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了在浸潤(rùn)的腫瘤組織和脾臟中分布了大量的CD8⁺和CD4⁺ T細(xì)胞，充分地證實(shí)了Au DENPs/siPD-L1復(fù)合物可以成功誘導(dǎo)小鼠的免疫響應(yīng)，且其抑制腫瘤效率及免疫響應(yīng)都遠(yuǎn)高于商業(yè)來源的PD-L1抗體。本工作研發(fā)的功能化樹狀大分子納米平臺(tái)有望通過siPD-L1實(shí)現(xiàn)基于ICB的腫瘤免疫治療，或聯(lián)合其它腫瘤治療方法進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤的治療效果。

圖1. Au DENPs/ siPD-L1復(fù)合物的制備及其對(duì)基于免疫檢查點(diǎn)阻斷實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的示意圖。

  以上研究成果以（Gene silencing-mediated immune checkpoint blockade for tumor therapy boosted by dendrimer-entrapped gold nanoparticles）為題，發(fā)表于Science China Materials (DOI: 10.1007/s40843-020-1591-1)。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院碩士生薛雪為第一作者，史向陽(yáng)教授為通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目的資助。

  全文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s40843-020-1591-1