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東南大學葛麗芹教授團隊 Adv. Sci.：開發甘露糖修飾金屬-多酚微膠囊重塑巨噬細胞表型助力腫瘤免疫治療

2025-03-05 來源：高分子科技

微膠囊因其獨特的核殼結構而成為一種有前景的藥物遞送系統，可以裝載貨物或進行功能修飾。隨著免疫療法的發展，抗原、藥物、免疫刺激分子或佐劑已被包封至微膠囊中，以實現高負載效率和可控釋放，從而提高治療效果。腫瘤相關巨噬細胞作為腫瘤微環境中的關鍵免疫細胞，其表型極化直接影響抗腫瘤免疫效果。當前基于微膠囊載體的治療策略多依賴外源免疫調節劑激活巨噬細胞，如何賦予遞送系統自身免疫調節功能，成為提升腫瘤免疫治療效率的重要挑戰。

研究發現，糖基化蛋白可通過激活相關信號通路（如核轉錄因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK通路）誘導巨噬細胞M1極化。作為一種合成糖基化蛋白的方法，美拉德反應是一種非酶促反應，涉及蛋白質的自由氨基與還原糖的羰基之間的反應。這是一種自然發生的過程，不需要額外的化學物質，并且可以在安全和可控的條件下進行。D-甘露糖（以下簡稱“甘露糖”）是一種還原糖，在被免疫細胞通過C型凝集素受體識別和攝取后在免疫調節中起重要作用。因此，甘露糖糖基化的蛋白質可能對巨噬細胞表現出高親和力和免疫調節效應。具體而言，現有研究表明糖基化，特別是賴氨酸糖基化能改變蛋白質構象并進而誘導巨噬細胞表達促炎細胞因子，如TNF-α和IL-1β。團隊之前的研究展示了通過在牛血清白蛋白微氣泡（BSA MBs）上組裝金屬-多酚網絡來一步生成功能性微膠囊。因此，他們進一步假設甘露糖糖基化的BSA（Man-BSA）不僅可以作為微膠囊制備的模板，而且還能留在所得膠囊上誘導巨噬細胞極化，從而賦予微膠囊固有的免疫調節特性。

近日，東南大學生物科學與醫學工程學院葛麗芹教授團隊聯合海軍醫科大學馮飛靈教授、南京醫科大學附屬腫瘤醫院劉方舟教授，通過創新的一步組裝法，在甘露糖基化牛血清白蛋白微氣泡（Man-BSA MBs）表面同時負載多巴胺修飾的透明質酸（HADA）與Fe3?，成功構建具有免疫調節功能的金屬-多酚微膠囊（mMPMs）。利用美拉德反應早期形成的Man-BSA經超聲處理生成微氣泡模板，隨后通過HADA與Fe3?的配位作用實現快速自組裝。質譜分析表明，Man-BSA中賴氨酸糖基化位點占比高達94.88%。實驗證實，mMPMs中的Man-BSA不僅能有效促進巨噬細胞內吞作用，還可誘導促炎介質積累，通過蛋白質組學和流式細胞術分析明確驗證了其對巨噬細胞向M1型極化的驅動作用。隨后，研究團隊通過系統的體外細胞實驗和體內動物模型證實了mMPMs能顯著抑制腫瘤生長。該微膠囊無需外源藥物即可直接誘導巨噬細胞M1型極化，顯著增強抗腫瘤效果，為開發具有內在免疫活性的遞送系統提供了新思路。

圖1. 甘露糖化的金屬-多酚微膠囊的制備及其介導M1型巨噬細胞極化和調控腫瘤細胞死亡的機制（圖源Advanced Science）

在這項工作中，研究團隊通過優化美拉德反應條件（65°C、20小時、甘露糖與BSA質量比1:1），成功制備了Man-BSA。隨后，基于Man-BSA微氣泡為模板，通過HADA與Fe3?的配位作用，一步自組裝形成mMPMs。掃描電鏡顯示其表面光滑，平均粒徑5.26±2.04 μm。紫外光譜顯示mMPMs具有pH響應性。進一步，mMPMs被發現可以顯著促進巨噬細胞內化。活性氧檢測顯示，mMPMs誘導的巨噬細胞內ROS水平較對照組明顯提高，并上調促炎因子TNF-α、iNOS表達，同時抑制抗炎標志物CD206、ARG-1。流式細胞術證實，mMPMs可將M2型巨噬細胞的CD86陽性率提升至18.7%，具有將M2表型巨噬細胞向M1表型重新極化的能力。蛋白質組學分析發現，mMPMs激活巨噬細胞NF-κB信號通路，促炎因子TNF-α和前列腺素合成酶（PTGS2）表達顯著上調，同時抑制免疫抑制因子MIF-CD74軸。基因集富集分析表明，mMPMs通過調控趨化因子分泌（如CXCL2）和T細胞激活相關通路，重塑腫瘤免疫微環境。體外實驗中，mMPMs激活的巨噬細胞條件培養基使4T1細胞存活率降至35%。在4T1荷瘤小鼠模型中，mMPMs治療可抑制腫瘤體積生長，顯著降低肺轉移灶數量。免疫分析顯示，腫瘤內M1型巨噬細胞比例以及CD4?和CD8?T細胞浸潤都明顯提高。總的來說，該研究創新性地開發了一種具有內在免疫調節功能的甘露糖化金屬-多酚微膠囊。通過精準控制美拉德反應保留高比例賴氨酸糖基化位點，結合微氣泡模板與金屬-多酚網絡自組裝技術，實現了無需外源藥物的巨噬細胞M1極化調控。該微膠囊通過激活NF-κB信號通路、誘導ROS生成及促炎因子分泌，有效逆轉腫瘤免疫抑制微環境，為開發新一代腫瘤免疫治療平臺提供了重要策略。

圖2. HADA的合成以及mMPMs的制備（圖源Advanced Science）

研究成果以"Mannose-Glycated Metal-Phenolic Microcapsules Orchestrate Phenotype Switch of Macrophages for Boosting Tumor Immunotherapy"為題發表于《Advanced Science》。東南大學生物科學與醫學工程學院博士生譚鑫為第一作者，葛麗芹教授、馮飛靈教授、劉方舟教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415565

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（責任編輯：xu）

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