靶向蛋白降解（TPD）技術因其高度特異性，近年來在腫瘤治療中備受關注。其中，疏水標簽（HyT）作為新型TPD策略，通過引導熱休克蛋白HSP70識別靶蛋白實現降解，具備分子量更小、藥物利用度更高等優勢。然而，由于HyT進行蛋白降解需要在HSP70識別后發生，泛素化過程不能直接介導降解，導致HyT分子引起的蛋白降解效率有限。
低溫光熱治療（LTPTT）將組織加熱至41-45℃以實現對腫瘤細胞產生光熱損傷，可有效避免高溫帶來的正常組織損傷。然而LTPTT引起的HSP70的過表達提高了腫瘤細胞的熱損傷修復能力，阻礙了LTPTT的進一步發展，導致其治療效果有限。
本研究提出將HyT與LTPTT相結合協同增強腫瘤治療。利用LTPTT誘導HSP70高表達，而HyT“阻礙”HSP70的熱損傷修復功能，募集HSP70介導蛋白降解，從而增強TPD并提高LTPTT效果。基于此，研究團隊構建了以BRD4為靶點的HyT類降解劑JQ-HyT，并使用UCST型溫敏聚合物和聚多巴胺PDA包封JQ-HyT，開發了具備光熱響應能力的功能化納米平臺JQ-NP@PDA。該平臺在近紅外激光808 nm照射下可實現局部升溫，促進JQ-HyT釋放，以HSP70為媒介，實現TPD與LTPTT療效的協同增強。
小鼠皮下腫瘤實驗顯示：該納米平臺顯著提升了抗腫瘤效果。該策略不僅推動了基于HyT 的蛋白質降解劑的開發，還提高了 LTPTT 的療效。本研究提出的聯合療法有望在癌癥治療中得到廣泛應用。
2025年6月23日，相關成果“Synergistic Enhancement of Hydrophobic Tag with Low-Temperature Photothermal Technique for Cancer Therapy”發表于《Small》。天津工業大學為第一完成單位，天津工業大學高輝教授、馬飛賀研究員和余云健博士為共同通訊作者。本研究受到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目、天津市自然科學基金重點項目資助。
圖1. 熱處理與JQ-HyT聯合對BRD4降解及細胞毒性的影響。
圖2. 熱處理與JQ-HyT聯合機理。
圖3. 功能化納米平臺JQ-NP@PDA的制備與表征。
圖4. 使用JQ-NP@PDA進行低溫光熱和BRD4蛋白降解協同治療的細胞水平研究。
圖5. JQ-NP@PDA在小鼠模型中的抗腫瘤研究。
原文鏈接https://doi.org/10.1002/smll.202504000
