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西北大學范代娣教授、惠俊峰教授和鄭曉燕副教授團隊 AFM：雙離子輔助的輕度光熱的可注射水凝膠為骨肉瘤相關的骨缺損修復帶來的新曙光

2024-03-27 來源：高分子科技

骨肉瘤是一種惡性骨腫瘤疾病，通常伴有溶骨破壞、局部腫脹疼痛、骨折、早期肺轉移等臨床表現，嚴重影響患者的生活質量和身心健康。目前骨肉瘤的主要治療策略包括保肢手術（骨肉瘤切除術）聯合術后化療和放療。然而，手術切除的有效性受到腫瘤組織切除不完全的限制，殘留腫瘤細胞的存在可導致骨肉瘤復發。術后化療和放療會引起脫發、免疫力下降、嘔吐等不良反應，嚴重影響患者的生活質量。此外，骨肉瘤的侵襲性很強，往往會導致嚴重的骨缺損，難以自我修復，導致患者行動不便甚至殘疾。因此，不損害免疫系統的前提下，迫切需要設計和開發有效的治療策略，以滿足腫瘤消除和骨缺損修復的雙重需求。

為解決上述問題，西北大學博士研究生姚嘉欣等制備了一種具有輕度光熱效應和離子釋放活性的可注射水凝膠系統，該系統可以殺死骨肉瘤手術后殘留的腫瘤細胞并促進新骨的形成（圖1）。該可注射水凝膠系統由Se和Mg共摻雜的羥基磷灰石（Se_15%/Mg_30%-HAp）納米棒（圖2b）、聚多巴胺包被的CaO₂納米球（CaO₂-PDA NSs）、酰肼鍵接枝的絲膠蛋白（Ser-ADH）和氧化硫酸軟骨素（OCS）組成。它們通過動態席夫堿交聯和聚合物-納米顆粒相互作用，形成具有剪切稀化和動態交聯重建特性的SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統。

圖1. SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統抗腫瘤和促骨缺損修復的機理圖

圖2. Se_x/Mg_y-HAp納米棒的TEM圖（通過細胞毒性實驗對這些納米棒進行篩選，選擇出Se_15%/Mg_30%-HAp納米棒用于后續理化性質表征和生物學功效實驗）。

SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統中的CaO₂-PDA NSs具有輕度光熱轉換（41-45°C）功能，通過每天僅10分鐘的近紅外光照射，將光能轉化為熱能，從而產生顯著的抗腫瘤活性，實現腫瘤細胞快速消融的療效，同時可避免對腫瘤周圍正常組織和皮膚造成熱損傷（圖3）。在非輻照期，該可注射水凝膠系統中的Se_15%/Mg_30%-HAp緩慢釋放的SeO₃²^?能有效抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。另外，從CaO₂-PDA NSs釋放的O₂可以調節腫瘤的缺氧微環境，從而逆轉腫瘤免疫抑制，并增加腫瘤細胞對輕度光熱和SeO₃²^?化療協同療法的敏感性，進一步增強可注射水凝膠系統的抗腫瘤療效。

圖3. SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統的輕度PTT的功效表征

從骨肉瘤細胞實驗證實，該可注射水凝膠系統可以通過具有快速特點的輕度PTT，在短時間內強烈的殺死腫瘤細胞；通過具有時間依賴性釋放特點的SeO₃²^?化療，利用長期的離子釋放，穩定、持續的殺死腫瘤細胞(圖4)。該SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統在治療裸鼠腋下荷瘤（骨肉瘤）18天后，實現了100%的腫瘤根除率（圖5）。

圖4. SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統抗腫瘤療效的細胞實驗驗證

圖5. SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統抗腫瘤療效的動物實驗驗證

最后，針對骨肉瘤消除后，大面積骨缺損難以自行修復的問題。該SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統中，由于水凝膠的降解行為與骨修復周期相匹配，包括水凝膠骨架降解產物對促進間充質干細胞增殖的營養支持，以及無機納米粒子中釋放的Ca²⁺、Mg²⁺和PO₄^3-對促進成骨分化的正向調節作用。該可注射水凝膠系統顯示出優異的骨缺損修復功效(圖6)。

圖6. SOH₁(CP)₁可注射水凝膠系統的骨缺損修復療效驗證

這種有機-無機復合可注射水凝膠體系，既具有高的抗骨肉瘤效果，又有較強的骨修復促進功效，為解決現有骨肉瘤相關骨缺損修復治療策略下“手術切除不完全、易復發”和“強腫瘤侵襲引起的骨缺損難修復”問題提供了一種新穎的工具。這種雙離子輔助的輕度光熱療法為骨肉瘤的術后治療提供了新的策略。

該研究成果以“An injectable hydrogel system with mild photothermal effectscombined with ion release for osteosarcoma-related bone defect repair”為題在線發表于Wiley材料領域頂級期刊《Advanced Functional Materials》上。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202315217

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（責任編輯：xu）

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