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  動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是血管受損后的一種慢性炎癥反應，表現為動脈內壁血脂（主要為膽固醇）等積聚形成的斑塊，導致血管壁增厚或硬化，是心血管事件的獨立危險因素。慢性炎癥被認為是晚期AS病變的主要驅動因素。斑塊形成的病理過程中，大量循環單核細胞募集到血管內皮下，并最終分化為巨噬細胞和泡沫細胞。此外，促炎表型的巨噬細胞分泌的細胞因子和蛋白水解酶進一步加劇斑塊的慢性炎癥微環境，從而促進斑塊進展。因此，調節炎癥信號是穩定AS斑塊的有力治療策略。

  斑塊中促炎表型的巨噬細胞中過度表達的ROS有利于促炎因子的釋放，持續存在的炎癥微環境導致動脈粥樣硬化斑塊的進展。通過清除斑塊巨噬細胞中的ROS，減輕氧化應激損傷，調節微環境中的巨噬細胞極化來調節AS的進展至關重要。團隊的前期研究工作中發現，鉑基納米顆粒可以在中性條件下消除氧自由基，實現類過氧化氫酶（CAT）的活性。此外，動脈粥樣硬化性炎癥與先天性和適應性免疫應答的激活有關。巨噬細胞中ROS的增加促進TRAF6的活化，TRAF6是控制CD40L-CD40-TRAF6信號的下游因子。CD40和CD40L的共刺激誘導巨噬細胞和T淋巴細胞活化，導致促炎細胞因子的釋放，加劇動脈粥樣硬化血管壁中循環單核細胞的募集和分化。因此，本研究構建清除巨噬細胞中的ROS的金屬鉑納米體系和抑制TRAF6活性的小分子抑制劑納米體系來調節斑塊微環境，并有效地控制動脈粥樣硬化的進展（圖1）。

  為了實現TRAF6抑制劑和Pt納米粒的靶向遞送，研究團隊開發了一種基于脂質膜修飾的納米遞送系統，并以模擬ApoA1功能的螺旋肽對遞送體系進行修飾，實現對骨髓來源相關細胞的靶向作用（圖2）。研究發現37pA-PtLNP可以富集在骨髓來源的巨噬細胞中，通過清除細胞內ROS，減輕氧化應激而調節斑塊微環境。然而，單獨使用37pA-PtLNP不能有效阻滯巨噬細胞向M1表型的極化；與37pA-LNP/6877002共同給藥可以抑制巨噬細胞向M1表型的極化，這也減少了M1巨噬細胞介導的炎性細胞因子的產生（圖3）。更重要的是，37pA-PtLNP和37pA-LNP/6877002共同給藥后，AS 模型動物的主動脈斑塊明顯消退，并通過減少氧化應激和抑制促炎細胞因子的釋放來實現炎癥免疫應答的調節（圖4）。 

圖2 A) 37pA-PtLNP的合成的示意圖；B) Pt納米星和37pA-PtLNP的高分辨TEM圖 (標尺：10 nm(內部)，50 nm和100 nm); C) 37pA-LNP/6877002的制備示意圖；D) LNP(脂質包覆PCEC NP)和37 pA-LNP的TEM圖 (標尺：100 nm). 

圖3 A) 納米體系37pA-LNP/6877002和37pA-PtLNP對骨髓來源巨噬細胞極化的潛在影響；B-C) 流式細胞術分析不同處理的骨髓來源巨噬細胞極化，以及骨髓來源巨噬細胞CD86表達的半定量分析 (n=5，**p<0.01)；D) 免疫印跡法檢測不同處理的骨髓來源巨噬細胞的iNOS和CD206表達；E-F) 半定量分析iNOS和CD206的表達；G-I) CBA檢測炎性細胞因子TNF、IL-6和IL12p70的水平(n=3, *p<0.05, **p < 0.01). 

圖4 A) AS模型(HCD喂養的ApoE^-/-小鼠)每周兩次靜脈注射治療示意圖；B-C) 主動脈弓和腹主動脈組織病理HE切片，和斑塊面積的定量分析。標尺：100μm (25倍), 40μm (60倍)；D) 免疫熒光分析動脈粥樣硬化斑塊的CD68⁺巨噬細胞(綠色), 標尺：100μm(20倍), 40μm (60倍)；E) Halo成像分析軟件對免疫熒光切片斑塊內CD 68⁺巨噬細胞(黃色)進行數字圖像分析 (標尺：500μm)；F) CD 68⁺巨噬細胞的定量數據 (n=5, **p＜0.01，***p < 0.001).

  原文：https://doi.org/10.1002/adfm.202301053