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  細胞外基質(zhì)（ECM）是一個動態(tài)分子網(wǎng)絡，可調(diào)節(jié)不同組織或器官的強度和結(jié)構(gòu)。ECM微環(huán)境的任何細微變化都會導致其失衡。在這些情況下，所涉及的組織無法獲得足夠數(shù)量的膠原蛋白和彈性纖維來維持ECM的動態(tài)平衡，從而導致組織和器官的支撐能力較弱。賴氨酰氧化酶（LOX）蛋白家族是催化膠原蛋白和彈性蛋白之間共價交聯(lián)的關(guān)鍵酶，其促進膠原蛋白和彈性纖維的發(fā)育和成熟，維持ECM中的穩(wěn)態(tài)。降低的LOX活性水平將導致蛋白質(zhì)交聯(lián)度降低，從而干擾ECM的生物力學性能。由于ECM獨特的生理學，基因治療使一種十分具有前景的治療方法。然而，目前基因載體的遞送方法，存在生物利用率低下、作用無法局限于局部等問題。因此，對于治療方法的突破，要求開發(fā)新的局部基因傳遞系統(tǒng)來穩(wěn)定局部ECM微環(huán)境。

  基于此，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所崔文國教授團隊和上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院陳信良主任團隊通過將重組的LOXL1質(zhì)粒（pLOXL1）裝入納米脂質(zhì)體，然后通過微溶膠電紡絲將其封裝到核-殼納米纖維的核層中，以實現(xiàn)LOXL1的局部積累和提高生物利用度，從而實現(xiàn)快速的ECM響應。該研究以題為“Rapid Extracellular Matrix Remodeling via Gene‐Electrospun Fibers as a ‘Patch’ for Tissue Regeneration”的論文發(fā)表在國際權(quán)威期刊Advanced Functional Materials (2021, 2009879)。（歡迎相關(guān)專業(yè)博士加入崔文國團隊從事博士后研究，專注“轉(zhuǎn)化·再生醫(yī)學材料”的醫(yī)工交叉研究）

圖1 調(diào)節(jié)ECM平衡的基因電紡纖維系統(tǒng)的構(gòu)建及其作用微環(huán)境。

  在本文中，描述了一種可以將遺傳物質(zhì)傳遞到活組織的高效電紡纖維系統(tǒng)。此遞送系統(tǒng)裝載pLOXL1，可以促進膠原蛋白和彈性蛋白的合成。彈性蛋白還可以長期增強纖維的交聯(lián)性，以維持ECM中降解與重塑之間的平衡。體外實驗表明，pLOXL1-Lipo@PLCL-HA能在至少30天中實現(xiàn)了pLOXL1的持續(xù)釋放，并且其轉(zhuǎn)染效率保持在50％以上。pLOXL1-Lipo@PLCL-HA組的HVF中膠原纖維和彈性纖維相關(guān)蛋白的表達水平顯著高于其他組。相反，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達水平明顯降低。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達水平上調(diào)。體內(nèi)研究采用家兔腹壁疝模型，與對照組相比，pLOXL1-Lipo @ PLCL-HA植入組的遠期膠原重塑密度提高了90％以上。ECM基因（COL1A1，COL3A1，Elastin和Fubilin5）的表達水平顯著增加，從而促進膠原蛋白和彈性蛋白的合成以及共價交叉重新鏈接相應的纖維，從而促進骨盆底組織的修復并恢復骨盆底的結(jié)構(gòu)支撐。

圖2 細胞水平的ECM相關(guān)因子的表達

圖3 家兔腹壁不同膠原重塑的情況評價

  綜上所述，在這項研究中，成功構(gòu)建了一個新的基因-電紡纖維遞送系統(tǒng)pLOXL1-Lipo@PLCL-HA，并闡明了其較高的生物利用率。此外，它調(diào)節(jié)了LOXL1介導的ECM沉積和降解之間的平衡，從而促進了支撐強度的部分恢復和重建。因此，pLOXL1-Lipo @ PLCL-HA的工作方式就像一個“補丁”，而ECM的弱點則是一個“漏洞”。上述所以研究工作就是開發(fā)補丁來修復錯誤。該團隊開發(fā)的基因-電紡纖維“補丁”為促進ECM快速重建的治療方法提供了新概念。

  文章第一作者為金晶、齊曼古麗·賽丁，通訊作者為崔文國教授，陳信良主任醫(yī)師。該研究得到了國家自然科學基金委和國家重點研發(fā)計劃等項目的支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202009879

作者簡介：

  崔文國，教授/博導，上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所。主要基于轉(zhuǎn)化生物醫(yī)用材料，從事骨、關(guān)節(jié)等組織修復重建的研究。以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文140余篇（IF>10的40余篇），引用7200多次，H=46，專利50多項（轉(zhuǎn)化2項），主編Elsevier書籍1本、參編9本國際書籍章節(jié)。多本雜志的編委和客座主編。曾獲國家級青年人才計劃，主持國家自然科學基金重點項目、科技部重點研發(fā)計劃課題、國自然面上項目、上海市科委等各類課題10余項。中組部萬人計劃青年拔尖人才、上海市人才發(fā)展基金等支持。任中國生物材料學會理事、康復醫(yī)療生物材料副主任委員等。（歡迎致力于再生醫(yī)學材料研究、臨床和產(chǎn)業(yè)化的各專業(yè)博士后加盟該團隊，50555736@qq.com）