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上科大鄭宜君教授課題組 Nat. Commun.: 構建具有可見光響應的時空動態粘彈性水凝膠用于探究癌細胞與細胞外基質相互作用

2025-02-07 來源：高分子科技

近年來，科學界逐漸認識到細胞外基質（ECM）本質上具有粘彈性而非純彈性特性。然而，粘彈性與細胞之間的復雜相互作用機制尚未得到充分闡明。其中，粘彈性的時空調控與癌癥進展密切相關，但目前用于模擬ECM時空粘彈性的材料體系仍主要依賴于光引發劑和紫外光技術。這些現有體系普遍存在時空調控尺度有限、生物相容性差等局限性，難以實現長時間的粘彈性時空動態調控。因此，如何精確調控粘彈性力學的時空尺度，構建具有長波長、高生物安全性的仿ECM粘彈性模型，已成為細胞力學研究領域亟待突破的重大科學挑戰之一。

近期，上海科技大學物質科學與技術學院鄭宜君教授團隊與中科院力學所關東石教授團隊合作，通過在水凝膠中引入動態亞胺鍵貢獻被動的粘彈性，同時引入可見光響應的動態二硫鍵（TDS）貢獻刺激響應的粘彈性增長(圖1)，成功構建了可見光響應的，大時空尺度，無任何生物毒性的時空粘彈性水凝膠(圖2,3)。在時空粘彈性切換時，卵巢癌細胞在不同時空尺度的粘彈性下發生完全相反的細胞鋪展行為（圖4），并且表現出粘彈性的時空記憶（圖5,6）以及基于粘彈性的定向遷移行為（圖7）.這項研究工作大大擴展了粘彈性時空力學和癌細胞的相互作用關系，系統研究了細胞抵抗外界力學刺激下的基礎生理行為，為更進一步研究腫瘤細胞外基質和疾病發展提供了新的控制和研究角度。該工作以“Visible light-responsive hydrogels for cellular dynamics and spatiotemporal viscoelastic regulation”為題發表在《Nature Communications》（Nat Commun 16, 1365 (2025)）上。文章第一作者是上海科技大學博士研究生盧彥。該論文得到國家自然科學基金委的支持。

圖1 具有可見光響應動態粘彈性水凝膠的設計和制備

1.被動粘彈性可以通過自由修改動態交聯劑的側基類型來進行調控。

圖2 響應性粘彈性通過光強可以自由切換到不同的時空范圍

2.光照促進二硫鍵的交換和重組，帶動水凝膠網絡的重組和流動，帶來額外的響應粘彈性，應力松弛的速度（τ_1/2）和平均蠕變速度（Average creep compliance rate）證明光照強度可以自由切換水凝膠的粘彈性范圍，具備模擬機體內大部分器官組織粘彈性的可能。

圖3 水凝膠的高時空分辨光圖案的制備和微小尺度粘彈性表征

AFM和熒光pattern的共同實驗證明，該動態水凝膠擁有細胞微觀尺度下的粘彈性差異。

圖4 不同時空尺度下癌細胞的鋪展行為完全相反

3.研究表明，在不同時間尺度下，癌細胞對光致粘彈性變化的響應呈現顯著差異。在長時間尺度下，當粘彈性增加時，癌細胞表現出鋪展面積減小的特征，同時YAP蛋白發生核質穿梭，主要定位于細胞質中；而在短時間尺度下，粘彈性的增加則導致癌細胞鋪展面積增大，YAP蛋白向細胞核內轉移。這種不同時空尺度下細胞鋪展行為和YAP定位的顯著差異，揭示了粘彈性通過調控基底力學的能量耗散過程，從而驅動癌細胞在疾病進展不同階段產生差異化的生物學響應。這一發現為理解腫瘤微環境力學特性在癌癥進展中的作用機制提供了新的見解。

圖5 細胞可逆鋪展行為的切換

圖6 可循環的粘彈性調控細胞抵抗外界力學環境變化的能力

4.研究發現，經過長時間尺度培養的癌細胞在經歷反復可逆的粘彈性調控后，逐漸獲得了抵抗粘彈性變化的能力。具體表現為：在第三個調控循環后，細胞面積趨于穩定，不再隨粘彈性變化而發生顯著改變，展現出獨特的機械記憶行為。值得注意的是，這種機械記憶現象在粘彈性環境中尚屬首次報道，這一發現不僅拓展了對細胞機械記憶行為的認知邊界，更重要的是證實了粘彈性環境能夠顯著改變細胞感知ECM力學特性的能力，為理解細胞力學響應機制提供了新的視角。

圖7 空間尺度上的粘彈性梯度調控細胞遷移的方向

5.通過光梯度掩膜版實驗，觀察到癌細胞在光致粘彈性梯度作用下表現出明顯的定向遷移行為，即從快松弛區域向慢松弛區域遷移。這種遷移行為源于細胞對不同粘彈性環境所產生的牽引力差異和肌球蛋白水平變化的響應。研究結果表明，粘彈性的時空差異性會顯著影響癌細胞的遷移能力。這一發現提示，在探索癌癥轉移的治療策略和藥物靶點時，除了考慮分子層面的因素外，還需要將組織的粘彈性尺度及其空間異質性納入研究范疇。這一認識為癌癥轉移機制的研究提供了新的視角，也為開發針對性的治療策略提供了重要參考。

總結：研究成功展示了一種基于可見光激活的策略，實現了水凝膠應力松弛和粘彈性特性的時空控制。這一水凝膠平臺極其多功能，能夠探索短期和長期粘彈性異質性及其對細胞行為的影響，包括觀察到細胞在擴散方面的相反響應。該研究發現，細胞能夠“記住”在粘彈性變化過程中經歷的機械事件，同時這也是是第一次發現粘彈性驅動的這種“機械記憶”。此外，通過光調控細胞粘彈性遷移研究中獲得的見解可能有助于開發抑制或重定向癌細胞遷移的靶向治療方法，同時研究還增強了對動態生物力學過程的理解，還為癌癥生物學及其他領域的研究和治療干預提供了新的視角和途徑。

論文標題：Visible Light-Responsive Hydrogels for Cellular Dynamics and Spatiotemporal Viscoelastic Regulation

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54880-0

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（責任編輯：xu）

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