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  癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。在這個(gè)過程中，癌細(xì)胞會伸出一種叫做“侵襲偽足”（invadopodia）的動態(tài)突起，來降解和穿透周圍的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。細(xì)胞內(nèi)的鈣離子 (Ca²⁺) 作為關(guān)鍵的第二信使，在許多細(xì)胞行為中發(fā)揮作用，然而鈣離子在侵襲偽足動態(tài)中的具體角色一直不甚明朗。

  據(jù)此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代力學(xué)系生物力學(xué)團(tuán)隊(duì)的公澤特任教授和姜洪源教授，構(gòu)建了一個(gè)力學(xué)-化學(xué)模型。該模型首次將Ca²⁺跨膜運(yùn)輸與侵襲偽足的動力學(xué)過程進(jìn)行整合，揭示了Ca²⁺如何通過調(diào)控力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)侵襲偽足的振蕩性生長，為理解癌細(xì)胞偽足侵襲提供了全新的理論框架。

  該成果近日以“Ca²⁺ transmembrane transport enhances oscillatory growth of cancer cell invadopodia”為題，近期發(fā)表在Communications Physics上。論文的第一作者為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)工程科學(xué)學(xué)院博士研究生趙駿波，公澤特任教授和姜洪源教授為共同通訊作者。

  研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)力學(xué)-化學(xué)模型，該模型整合了多種因素，包括Ca²⁺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、肌球蛋白收縮性、黏附動力學(xué)、肌動蛋白聚合以及MT1基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP）水解。鈣離子通道和鈣離子泵維持著細(xì)胞內(nèi)外巨大Ca²⁺濃度梯度（胞內(nèi)約 100 nM，胞外約 2 mM）。被動鈣離子通道允許Ca²⁺順濃度梯度流入細(xì)胞，其中力敏感（MS）通道的開啟概率受膜應(yīng)力影響。主動泵則通過ATP水解供能，將Ca²⁺逆濃度梯度泵出。侵襲偽足的伸長速度由肌動蛋白單體聚合速度和肌球蛋白收縮引起的逆流速度的凈差值決定的。肌球蛋白收縮力通過肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化（由 Rho-ROCK 通路調(diào)控）來增強(qiáng)，而胞內(nèi)Ca²⁺和黏附力會促進(jìn)MLC磷酸化。與此同時(shí)，侵襲偽足會分泌MT1-MMP來降解周圍的ECM，從而促進(jìn)其生長。

圖1 侵襲偽足的化學(xué)力學(xué)模型

  該理論模型成功解釋了實(shí)驗(yàn)中通過光鑷?yán)靷巫愫笥^察到的胞內(nèi)鈣離子濃度變化。例如侵襲偽足伸長會增加膜張力，激活力敏感通道，從而提高胞內(nèi)鈣離子濃度。此外，實(shí)驗(yàn)中通過使用EGTA降低外部Ca²⁺濃度、使用GSK2193874抑制 Ca²⁺力敏感通道或使用Amlodipine阻斷其他被動通道，實(shí)驗(yàn)觀察到細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺穩(wěn)態(tài)降低。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均與模型預(yù)測相符。

圖2 多種因素調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca²⁺濃度穩(wěn)態(tài)。

  通過對模型的線性穩(wěn)定性分析，他們研究了侵襲偽足的三種動態(tài)模式：單調(diào)、振蕩和不穩(wěn)定生長。模型成功解釋了現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：在較硬基底上，侵襲偽足的振蕩周期會縮短，且伸長長度會降低。

圖3 肌動蛋白聚合和肌球蛋白收縮決定了侵襲偽足的動態(tài)

  該模型發(fā)現(xiàn)侵襲性偽足振蕩過程中循環(huán)加載細(xì)胞膜，調(diào)控力敏感通道（MS）開閉和鈣離子進(jìn)出，進(jìn)而改變自身動態(tài)。當(dāng)侵襲偽足伸長時(shí)，膜被拉伸，MS通道打開程度增加，導(dǎo)致Ca²⁺內(nèi)流并增強(qiáng)肌球蛋白收縮。收縮又會使侵襲偽足縮短，降低膜張力，MS通道關(guān)閉，胞內(nèi)Ca²⁺濃度下降，削弱肌球蛋白收縮，從而允許侵襲偽足再次伸長，開啟一個(gè)新周期。

圖4 Ca²⁺通過促進(jìn)肌凝蛋白收縮來增強(qiáng)侵襲侵足振蕩生長。

  通過將ECM降解建模為一級反應(yīng)，并假設(shè)ECM彈性模量與基質(zhì)密度成正比。MT1-MMP 降解 ECM 會使其軟化，允許侵襲偽足伸長得更遠(yuǎn)，從而增加膜張力，力敏感Ca²⁺通道打開，最終促進(jìn)振蕩。

圖5 MT1-MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)侵襲偽足的伸長并延長其振蕩時(shí)間。

  總而言之，該研究通過提出的耦合鈣離子跨膜運(yùn)輸和基質(zhì)酶降解的癌細(xì)胞侵襲偽足偽足的力學(xué)-化學(xué)模型，為理解Ca²⁺運(yùn)輸和侵襲偽足動力學(xué)提供了一個(gè)全面的理論框架。模型揭示了力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白（肌動蛋白聚合和肌球蛋白收縮）如何共同控制侵襲偽足的動力學(xué)，并強(qiáng)調(diào)了Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)通過促進(jìn)肌球蛋白收縮來增強(qiáng)振蕩的結(jié)論。這些見解可以為未來開發(fā)Ca²⁺相關(guān)靶向癌癥治療提供新思路。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42005-025-02268-x