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  盡管影像介導(dǎo)的、刺激響應(yīng)型的納米遞送系統(tǒng)用于腫瘤診療被認(rèn)為有望替代傳統(tǒng)治療手段而受到廣泛關(guān)注，但在載體設(shè)計(jì)中依然存在一些困境阻礙其進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。首先，盡管各種響應(yīng)類型被開發(fā)出來并用于藥物和基因遞送系統(tǒng)，但是如何將多種響應(yīng)介導(dǎo)的納米性能（電荷，粒徑或穩(wěn)定性）的切換整合成一種級聯(lián)形式來克服多級不同的生理屏障是個挑戰(zhàn)，而且往往這些屏障在遞送的不同階段需要載體具備不同甚至是相反的性能。其次，一種刺激響應(yīng)性一般只能引起一種載體性能的變化，那么能否實(shí)現(xiàn)通過一種刺激而引起多種載體性能的同步轉(zhuǎn)變，從而協(xié)同促進(jìn)其特異性遞送？再次，對于一個成像和治療一體的多功能化的診療平臺，如何實(shí)現(xiàn)更為簡便的制備也是一個挑戰(zhàn)。

  近期，暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所薛巍教授課題組設(shè)計(jì)制備了一種由腫瘤微環(huán)境驅(qū)動的級聯(lián)響應(yīng)型的雜化熒光碳點(diǎn)用于基因的精準(zhǔn)遞送和影像追蹤。該載體由帶負(fù)電的可響應(yīng)裂開的PEG外殼和聚陽離子功能化的碳點(diǎn)內(nèi)核通過靜電自組裝制備得到。該熒光碳核以檸檬酸和聚乙烯亞胺（600Da）封端且分子內(nèi)含大量二硫鍵的超支化聚酰胺胺（HPAP）作為碳源和鈍化劑，通過一步微波法同步實(shí)現(xiàn)碳化和表面功能化。該方法不但賦予碳點(diǎn)可觀的熒光量子產(chǎn)率（27%），且表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)降解能力和高效的基因遞送能力。而外殼是由二甲基馬來酸酐修飾的mPEG-PEI600共聚物構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出在腫瘤微環(huán)境下電荷翻轉(zhuǎn)成正電而從功能化碳點(diǎn)表面脫離的能力。

該診療納米平臺表現(xiàn)出以下優(yōu)勢：

首先是級聯(lián)響應(yīng)能力賦予載體對于多階段生理屏障的自適應(yīng)能力。

  （1）一旦進(jìn)入血液，PEG化外殼能有效延長循環(huán)時間；

  （2）從血液進(jìn)入腫瘤組織，在弱酸條件下同步發(fā)生電荷翻轉(zhuǎn)和粒徑收縮而增強(qiáng)EPR效應(yīng)來促進(jìn)腫瘤特異性累積；

  （3）從組織到細(xì)胞內(nèi)，谷胱甘肽引起HPAP的降解觸發(fā)基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速精確釋放。

其次，這種血液-組織-細(xì)胞三級響應(yīng)納米載體只需通過一步微波處理和后續(xù)的靜電組裝來簡單制備。

PPD@HPAP-CDs/pDNA腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境中級聯(lián)響應(yīng)示意圖

  這一遞送系統(tǒng)擁有影像可追蹤、腫瘤特異性治療基因遞送能力和優(yōu)異的生物相容性，從而為基于精準(zhǔn)醫(yī)療的新型診療制劑的設(shè)計(jì)提供了一種多功能整合的方案。該研究成果近期發(fā)表在Chemistry of Materials（Chem. Mater., 2018, DOI: 10.1021/acs.chemmater.8b01011）上。暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所碩士生趙海杰為該論文第一作者，張奕博士、劉宗華研究員和薛巍教授為該論文共同通訊作者。該研究同時得到國家自然科學(xué)基金和暨南大學(xué)科研培育與創(chuàng)新基金的資助。

論文鏈接：

  Microenvironment-driven cascaded responsive hybrid carbon dots as a multifunctional theranostic nanoplatform for imaging-traceable gene precise delivery. 

  https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.chemmater.8b01011