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上海市第一人民醫(yī)院馬小軍/東華大學何創(chuàng)龍 Bioact. Mater.:TME響應復合水凝膠靶向抑制MYC驅(qū)動型骨肉瘤生長與轉(zhuǎn)移
2025-01-17  來源:高分子科技

  癌基因MYC是人類腫瘤中最常見的激活癌蛋白之一,近四分之一的骨肉瘤表現(xiàn)出MYC擴增,并表現(xiàn)出最差的臨床結果。純放療、化療、免疫治療對此類骨肉瘤的臨床療效較差MYC擴增和免疫抑制腫瘤微環(huán)境TME的失調(diào)可能是抗腫瘤失敗的潛在原因。


  近期,上海市第一人民醫(yī)院馬小軍/東華大學何創(chuàng)龍教授團隊開發(fā)了一種可注射的TME響應納米復合水凝膠,建立了靶向化療-化學動力學治療-免疫治療三聯(lián)療法來抑制MYC驅(qū)動型骨肉瘤的增殖和轉(zhuǎn)移(圖1)。針對骨肉瘤細胞中白介素11受體αIL11Rα)的高表達特性,利用IL11修飾的脂質(zhì)體包被裝載順鉑的MnO2納米顆粒,設計出靶向高表達IL11Rα骨肉瘤的脂質(zhì)體載藥體系(Cis/Mn@Lipo-IL11)。進一步地,利用活性氧響應水凝膠裝載有效的BET抑制劑NHWD-870Cis/Mn@Lipo-IL11,構建了可注射TME響應的納米復合水凝膠(Cis/Mn/NH@PGP)。該納米復合水凝膠體系表現(xiàn)出良好的可注射性,同時呈現(xiàn)出活性氧響應性的降解與釋放,能夠有效提升藥物的局部富集率(圖2)。體外細胞實驗表明,Cis/Mn/NH@PGP水凝膠釋放的NHWD-870可以下調(diào)骨肉瘤細胞中MYC基因的表達,有效增強骨肉瘤細胞的凋亡以及抑制其遷移(圖3)。此外,Cis/Mn/NH@PGP水凝膠能夠誘導巨噬細胞的M1型極化,并通過ICD效應提高成熟DC細胞的比例(圖4)。動物實驗結果表明Cis/Mn/NH@PGP水凝膠可通過免疫調(diào)節(jié)改善免疫微環(huán)境,有效抑制原位骨肉瘤模型中的腫瘤生長,并且能夠抑制異位骨肉瘤模型中的腫瘤肺轉(zhuǎn)移(圖5-7)。因此,構建的Cis/Mn/NH@PGP水凝膠通過調(diào)節(jié)MYCICD水平提高M1巨噬細胞和成熟DC細胞的比例,增強了腫瘤免疫,進而聯(lián)合靶向化療-化學動力學治療抑制MYC擴增型骨肉瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。因此,該研究結果為MYC擴增型骨肉瘤的靶向聯(lián)合治療提供了一種有效策略。


Cis/Mn/NH@PGP的制備及抗腫瘤作用示意圖。


Cis/Mn/NH@PGP的理化表征。


Cis/Mn/NH@PGP體外靶向能力和抗腫瘤性能評價。


Cis/Mn/NH@PGP體外免疫激活性能評價。


Cis/Mn/NH@PGP在原位骨肉瘤模型中的抗腫瘤性能評價。


Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的抗腫瘤與腫瘤免疫效應評價。


Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的免疫激活與肺轉(zhuǎn)移抑制評價。


  該研究以“TME-responsive nanocomposite hydrogel with targeted capacity for enhanced synergistic chemoimmunotherapy of MYC-amplified osteosarcoma為題發(fā)表在中科院一區(qū)《Bioactive Materials》期刊。上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院骨腫瘤科副主任醫(yī)師馬小軍和東華大學生物與醫(yī)學工程學院何創(chuàng)龍教授、周小軍副研究員為通訊作者,上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院骨腫瘤科碩士研究生馬一超賴鵬和同濟大學附屬養(yǎng)志康復醫(yī)院博士研究生沙洲為共同第一作者,該工作得到國家自然科學基金委、上海市科委等項目的資助。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.01.006

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