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  近期，天津大學化工學院仰大勇教授課題組在Nature Communications（自然通訊）上發表DNA納米技術賦能核酸藥物精準遞送的研究。天津大學化工學院李鳳副教授和碩士研究生余文婷為共同第一作者。相關成果已申請中國發明專利。研究得到國家自然科學基金等資助支持。

  在細胞中，生物分子通常被限定在特定區域進行高效有序的生化反應，這種現象稱為限域效應。限域效應是細胞內生命活動高效進行的重要基礎。例如，限域效應有助于生物分子折疊構象的穩定，增強生化反應活性，影響生化反應平衡，使多種生化過程同時獨立進行等。受到細胞內限域現象的啟發，科學家們嘗試在非生命系統中建立納米限域系統用于調控生化反應平衡和生物分子的組裝等。

  脫氧核糖核酸（DNA）作為天然的生物大分子，具有序列可編程性、分子識別性和可調控的生物功能，可作為生物材料組裝基元，通過材料的精準合成實現功能集成傳導，達到結構、功能與應用的精準適配（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年來，DNA材料在生物醫藥領域尤其是核酸藥物遞送中表現出良好的應用前景。然而，DNA材料的功能拓展性仍存在較大挑戰，亟需發展新的材料組裝方法。

  仰大勇教授課題組利用DNA的可編程性精準組裝和刺激響應特性，發展了聚合物納米限域空間內DNA動態組裝策略，克服了DNA功能拓展的局限性，實現了時空可控的核酸藥物在靶細胞內的精準遞送和高效基因調控。作者首先利用沉淀聚合法制備了DNA-I交聯的聚合物納米框架。隨后，合成了處于亞穩態的發卡DNA H1和H2。H1和H2在無引發鏈DNA-I存在時穩定共存；加入DNA-I交聯的聚合物納米框架后，DNA-I引發H1和H2發卡結構交替打開雜交，利用蘊藏在H1和H2發卡結構中的勢能克服聚合物框架的空間位阻，實現納米限域空間內DNA的級聯組裝。整個組裝過程在室溫下完成，無需生化酶的參與。將H2的粘性末端設計為ATP適配體序列，通過堿基互補配對與核酸藥物（如siRNA）高效連接，實現siRNA隨H1和H2的級聯雜交反應在聚合物納米限域空間的高效負載。ATP適配體序列在細胞內ATP競爭下發生變構，實現siRNA的特異性可控釋放。此外，聚合物納米框架保護DNA不被核酸酶降解，提高核酸藥物穩定性。更重要的是，聚合物納米框架易于實現苯硼酸等多種功能基團的修飾，從而實現靶細胞的特異性識別和可調控的細胞內轉運，極大拓展了納米組裝體系的生物功能，彌補了DNA材料功能拓展的局限性。

圖1. 聚合物納米限域空間內DNA動態組裝策略實現時空可控的siRNA高效組裝和響應性精準釋放。A）DNA交聯的聚合物納米框架的制備。B）聚合物框架內DNA級聯反應實現siRNA高效負載。C）細胞內ATP觸發的DNA拓撲變構實現siRNA精準可控釋放。

  該工作發展的聚合物納米限域空間DNA動態組裝策略充分融合了DNA和聚合物各自的獨特優勢，可拓展用于多種核酸藥物時空可編程的組裝（負載）和解組裝（釋放），有望推動核酸藥物的臨床轉化。

  論文信息：Feng Li?, Wenting Yu?, Jiaojiao Zhang, Yuhang Dong, Xiaohui Ding, Xinhua Ruan, Zi Gu, Dayong Yang*, Spatiotemporally programmable cascade hybridization of hairpin DNA in polymeric nanoframework for precise siRNA delivery, Nature Communications, 2021, 12, 1138.

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21442-7

  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA功能材料智能制造，利用材料化學的手段理解生命系統運行機制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。

  課題組主頁：http://yanglab-dna.com/