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  慢性糖尿病傷口極易出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚壞死與細(xì)菌感染，活性氧（ROS）水平的升高以及持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)延長(zhǎng)創(chuàng)面的愈合周期，長(zhǎng)期的高血糖和缺氧環(huán)境使傷口極易受到細(xì)菌感染，形成生物膜并進(jìn)一步阻礙愈合。針對(duì)糖尿病耐藥菌感染創(chuàng)面的愈合難題，研發(fā)具備多種治療功能的智能敷料，使其能夠同時(shí)對(duì)抗感染、減輕氧化應(yīng)激、緩解炎癥并促進(jìn)組織再生，至今仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

  為此，南開大學(xué)劉定斌教授、董建桐研究員與空軍特色醫(yī)學(xué)中心蔡宏主任合作，設(shè)計(jì)了一種智能響應(yīng)的多功能水凝膠（Exo-Gel），自適應(yīng)精準(zhǔn)釋放干細(xì)胞源性外泌體，結(jié)合自身抗菌和ROS清除的協(xié)同效應(yīng)，加速耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的糖尿病傷口愈合。

圖1. 多功能水凝膠（Exo-Gel）通過(guò)局部精準(zhǔn)遞送干細(xì)胞外泌體、抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)及促進(jìn)組織再生，加速糖尿病耐藥菌感染創(chuàng)面的愈合機(jī)制示意圖。

  如圖1所示，研究人員通過(guò)雙腔注射器，將干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（UC-MSC Exo）包裹在動(dòng)態(tài)席夫堿水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，在糖尿病SD大鼠的MRSA感染的全層皮膚缺損傷口上原位形成Exo-Gel。 Exo-Gel利用了具有兩性離子結(jié)構(gòu)的磷酸膽堿（CP），實(shí)現(xiàn)雙重功能：其一，通過(guò)與外泌體膜上的磷脂酰膽堿（PC）進(jìn)行反向靜電相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)外泌體的固定；其二，通過(guò)正負(fù)電荷之間的靜電相互作用，增強(qiáng)對(duì)陰離子細(xì)菌細(xì)胞膜的物理吸附，破壞其結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮內(nèi)在的抗菌作用。另外，創(chuàng)面環(huán)境中ROS誘導(dǎo)硫縮酮（TK）連接子發(fā)生裂解，觸發(fā)UC-MSC外泌體的自適應(yīng)釋放；同時(shí)，高密度的TK基團(tuán)可高效清除清除炎癥傷口微環(huán)境中的ROS。最終，Gel和Exo的協(xié)同作用顯著消除糖尿病傷口中的細(xì)菌感染，減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)血管生成，并通過(guò)膠原沉積、肌成纖維細(xì)胞收縮和遷移等過(guò)程，加速組織重塑和修復(fù)，從而促進(jìn)MRSA感染的糖尿病傷口愈合。

圖2. Exo-Gel的制備過(guò)程及相關(guān)表征。

  透明質(zhì)酸（HA）在細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮重要作用，其豐富的活性基團(tuán)便于化學(xué)修飾。通過(guò)對(duì)HA進(jìn)行氨基修飾得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼（HA-ADH），并對(duì)HA進(jìn)行氧化和酰胺化反應(yīng)制備硫縮酮和磷酸膽堿共修飾的氧化透明質(zhì)酸（OHA-TK-CP）。隨后，HA-ADH與OHA-TK-CP發(fā)生席夫堿反應(yīng)，形成多孔水凝膠網(wǎng)絡(luò)。再利用 CP-PC 相互作用負(fù)載臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）來(lái)源的外泌體，最終得到 Exo-Gel。研究人員對(duì)Exo-Gel水凝膠的基本性質(zhì)和形貌進(jìn)行了表征（圖2）。這種水凝膠具有出色的可注射性、自愈性、組織粘附性、止血性能和生物相容性，為傷口修復(fù)提供了良好的基礎(chǔ)。

圖3. Gel自身的抗菌性能。

  Exo-Gel 的抗菌性能源于其自身網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中富含的 CP 基團(tuán)。這些基團(tuán)具有兩性離子結(jié)構(gòu)，能夠與陰離子細(xì)菌細(xì)胞膜通過(guò)靜電相互作用，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。圖3結(jié)果顯示，Gel 對(duì)MRSA、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的殺菌率分別高達(dá) 95.0%、95.6% 和 96.2%，遠(yuǎn)超氨芐青霉素對(duì) MRSA 和金黃色葡萄球菌的抑制效果，Pre-Gel（未修飾TK和CP的HA水凝膠）和PBS對(duì)照組的抑菌作用則微乎其微。通過(guò)細(xì)菌平板培養(yǎng)、DMAO/EthD-III活死細(xì)菌染色法和SEM，證實(shí)了 Gel 強(qiáng)大的抗菌活性，可有效維持傷口的清潔環(huán)境。

圖4. 多功能水凝膠（Exo-Gel）在MRSA感染的糖尿病小鼠模型中顯著促進(jìn)創(chuàng)面愈合，驗(yàn)證其在耐藥菌感染創(chuàng)傷修復(fù)中的治療潛力。

  研究人員借助MRSA感染全層傷口的糖尿病SD大鼠模型評(píng)估Exo-Gel的治療效果（圖4）。Exo-Gel展現(xiàn)出顯著的抑菌活性，顯著加速了傷口愈合進(jìn)程，第21天的傷口閉合率高達(dá) 98%，遠(yuǎn)超Exo組和Gel組，而PBS組的愈合率僅50%。通過(guò)H&E染色和Masson三色染色對(duì)傷口組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Exo-Gel組的真皮厚度近乎正常皮膚，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，傷口間隙變窄，膠原纖維排列有序且緊密，有力地促進(jìn)了血管生成與組織再生。免疫熒光染色顯示，該組Col-I和Col-III表達(dá)水平較高，Col- III/Col-I熒光強(qiáng)度比也更高，對(duì)減少瘢痕形成大有益處。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Exo-Gel在體內(nèi)能夠有效清除ROS，傷口組織的ROS水平在第 21 天接近正常組織；并誘導(dǎo)創(chuàng)面處M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞極化，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成，加速表皮和真皮的重建，實(shí)現(xiàn)了高效的傷口愈合與皮膚再生。值得一提的是，對(duì)主要器官的組織學(xué)染色以及血常規(guī)和生化參數(shù)檢測(cè)均表明，Exo-Gel在傷口愈合過(guò)程中不會(huì)引發(fā)全身毒性，具備良好的生物安全性。

  Exo-Gel多功能水凝膠通過(guò)創(chuàng)新的設(shè)計(jì)，將水凝膠的多種功能與干細(xì)胞外泌體的治療作用相結(jié)合，在糖尿病傷口愈合的研究中取得了重要突破。Exo-Gel在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗菌、抗炎、促進(jìn)細(xì)胞功能和傷口愈合的能力，為糖尿病傷口的治療提供了一種簡(jiǎn)單、通用且經(jīng)濟(jì)高效的治療新策略，無(wú)需外部組件或操作，具有高度的實(shí)用性與臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。

  相關(guān)研究成果以“Self-Adaptive Release of Stem Cell-Derived Exosomes from a Multifunctional Hydrogel for Accelerating MRSA-Infected Diabetic Wound Repair”為題，于2025年4月30日發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊《Journal of the American Chemical Society》上。南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院2022級(jí)博士生王翔為第一作者，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉定斌教授、董建桐研究員和空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科蔡宏主任為共同通訊作者。其他作者還包括南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院康晶晶、洪曉琴和陳嘉銘、安徽醫(yī)科大學(xué)陳許晶、中源協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司研發(fā)中心杜為主任。此研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金和面上項(xiàng)目、天津市杰出青年科學(xué)基金和軍委后勤開放重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c02184