聚（乳酸-羥基乙酸）(PLGA)是由乳酸和羥基乙酸的共聚聚合物，具有優異的生物可降解性和生物相容性，在縫合線、藥物輸送裝置和組織工程支架等生物醫學領域得到了廣泛的應用。研究發現高度交替的PLGA具有控制性更好的降解能力和緩釋效果。雖然光學純甲基乙交酯（MG）區域選擇性開環聚合合成高度交替等規PLGA已經被成功實現，然而外消旋的甲基乙交酯（rac-MG）同時實現區域選擇性和全同選擇性，從而一步構建高性能立構復合PLGA仍然具有很大挑戰，其核心在于催化劑結構的設計。
圖1
朱劍波教授課題組長期致力立構規整性聚合物的設計與合成，通過發展新的立體選擇性控制方法（Nat. Catal. 2023, 6, 720–728;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202405382; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 1147–1154; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202419494）和新的手性單體（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20591；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117639；Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202400196）成功實現了立構規整聚合物的高效合成。針對上述挑戰，作者利用課題組自主開發的螺環salen金屬鈧催化劑成功實現了rac-MG區域選擇性控制（區域選擇性最高達97%）和全同選擇性控制（全同選擇性最高達91%）開環聚合（圖1），構建了高交替立構復合PLGA材料（熔融轉變溫度高達191 ℃）。通過改變聚合物規整度可以進一步調控聚合物的力學性。相較于無規聚合物，高規整度聚合表現出強而韌的力學特征。該研究為立體選擇性聚合催化劑設計提供新的研究思路，同時為高性能PLGA材料的構建提供新的策略。
圖2
作者首先合成了螺環salen金屬鈧催化劑（圖2）。首先對 (S)-MG單體進行開環聚合研究，(R)-Sc1催化活性優于rac-Sc1 (TOF: 291 vs. 194 h?1)，且均具有高區域選擇性 (Regio = 95%)，表明手性催化劑對于催化活性有影響。進一步研究Sc2和Sc3的催化性能, 在鄰位上具有較大取代基 -CMePh2的rac-Sc2并沒有促進區域選擇性的增強，產生的PLGA具有95%的區域選擇性。通過在對位（rac-Sc3）上用 -F基團取代 -t-Bu，可以明顯提高催化活性（TOF = 291 h -1）。動力學發現 (R)-Sc3和(S)-Sc3對(S)-MG聚合的催化活性有明顯差異，存在動力學拆分效果，k(R)-Sc3/k(S)-Sc3的比值為8。
圖3
受 (R)-Sc3和(S)-Sc3對(S)-MG的ROP的高區域選擇性和獨特動力學的啟發，作者將該催化系統應用于 rac-MG 單體的選擇性聚合上（圖3）。在常溫條件下，使用(R)-Sc3催化rac-MG 可以得到具有立體復合結構的等規交替PLGA(Regio = 96%，Pm = 0.75)，為了進一步提高選擇性，通過降低溫度，在-80 oC條件下，得到高區域選擇性和立體選擇性的等規PLGA(Regio = 97%，Pm = 0.91)。值得注意的是，rac-Sc3雖然提升顯著提高催化活性(TOF = 990 h?1)，但幾乎無立體選擇性，（Pm = 0.40）。
圖4
作者利用熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC），研究了PLGA的立體規則性對其熱性能的影響（圖4）。DSC分析顯示，(R)-Sc3催化(S)-MG的ROP生成的alt-(S)-PLGA樣品在第一次加熱掃描時為半結晶材料，Tm為87 ~ 102 ℃,相比之下，Pm為0.75的等規alt-PLGA的Tg為49 oC，Tm1為75 ℃，Tm2為166 ℃，融化溫度大大提高，且出現了第二次熔融轉變溫度，表明形成了立體復合結構，表現出聚合物立體規整性的重要性。同時研究了力學性能，無規的alt-PLGA樣品斷裂伸長率（?B）為460±33%，為柔軟延展性材料。相比之下，等規的alt-PLGA樣品的斷裂伸長率稍低（?B = 391±11%），但抗拉強度顯著提高（σY = 46.5±5.1 MPa，σB = 38.9±5.2 MPa）。這些發現表明，立體規則度對聚合物的力學性能有深遠的影響。
圖5
通過詳細聚合動力學研究，作者提出了手性配合物催化動力學拆分聚合機理是形成等規聚合物的主要原因（圖5）。對于外消旋配合物催化聚合反應過程，作者認為在rac-Sc3介導的ROP過程中，發生了具有不同末端立體構型的聚合物鏈交換，導致等選擇性降低。
總之，作者利用螺環-salen鈧催化劑成功實現了rac-MG區域、立體選擇性開環聚合反應，構建高性能高交替等規PLGA材料。該研究為立體選擇性聚合催化劑設計提供新的研究思路，同時為高性能PLGA材料的構建提供新的策略。該工作以題為 “A Regio- and Stereoselective Ring-Opening Polymerization Approach to Isotactic Alternating Poly(lactic-co-glycolic acid) with Stereocomplexation”發表于《Angewandte Chemie International Edition》。文章第一作者為四川大學化學學院博士研究生黃玉婷，通訊作者為四川大學化學學院朱劍波教授。特別感謝科技部、國家自然科學基金委、四川大學的經費支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202422147
