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  自COVID-19出現(xiàn)以來(lái)，基因治療和mRNA疫苗取得了快速進(jìn)展，使得核酸藥物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的地位日益突出。然而，相對(duì)較大且?guī)ж?fù)電荷的核酸分子容易受到細(xì)胞膜陰離子脂質(zhì)層的靜電排斥，導(dǎo)致跨膜運(yùn)輸困難。進(jìn)入體內(nèi)的核酸分子將面臨免疫系統(tǒng)的清除、血液中核酸酶的降解以及細(xì)胞內(nèi)溶酶體核酸酶的降解。在缺乏合適的載體的情況下，核酸藥物的體內(nèi)效率仍然很低。目前由脂質(zhì)體、陽(yáng)離子聚合物、和無(wú)機(jī)納米粒子組成的核酸納米遞送載體尚不完善，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率低、對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性以及在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定等。因此，載體如何實(shí)現(xiàn)將核酸藥物選擇性的遞送至靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用是目前亟需解決的問(wèn)題。

  近期，暨南大學(xué)戴箭課題組設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種可以響應(yīng)腫瘤的微酸性環(huán)境通過(guò)膜融合的方式將核酸直接遞送至腫瘤細(xì)胞質(zhì)的溶瘤病毒樣納米顆粒OV@FN。OV@FN由負(fù)載核酸的納米核心NA-Zn@G和表達(dá)溶瘤病毒融合膜糖蛋白（mVSV-G）的雜合膜囊泡FN構(gòu)成，其中FN可響應(yīng)腫瘤微酸性環(huán)境通過(guò)膜融合的方式將負(fù)載核酸的納米內(nèi)核遞送至腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中，隨后NA-Zn@G響應(yīng)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中高濃度的谷光甘肽以在腫瘤細(xì)胞質(zhì)中精準(zhǔn)釋放核酸。研究結(jié)果表明：與正常細(xì)胞相比，OV@FN可以有效且精準(zhǔn)地將核酸藥物遞送至腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。更重要的是，FN可有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞之間相互融合形成合胞體以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸藥物的擴(kuò)散，大大增加了基因治療的效果。因此，OV@FN為基因遞送載體和腫瘤免疫治療平臺(tái)提供了一種新的策略。相關(guān)的工作以“Oncolytic Virus-Like Nanoparticles for Tumor-Specific Gene Delivery”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials。

【文章要點(diǎn)】

圖1 溶瘤病毒樣納米顆粒OV@FN的制備和性能示意圖。

圖2 OV@FN的材料表征

圖3 OV@FN的體外性能表征。

圖4 雜合膜FN上mVSV-G促進(jìn)腫瘤細(xì)胞之間的融合。

圖5 雜合膜FN對(duì)荷瘤小鼠的治療效果。

圖6 OV@FN的體內(nèi)基因遞送效率。

  綜上所述，本研究提出了用于核酸遞送的溶瘤病毒樣納米顆粒OV@FN。OV@FN將腫瘤特異性抗原與病毒融合蛋白相結(jié)合，顯示出增強(qiáng)的腫瘤靶向性和激活強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的能力。OV@FN在腫瘤弱酸環(huán)境中表現(xiàn)出高效的核酸遞送能力，為RNAi治療提供了安全有效的納米顆粒。此外，OV@FN可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞相互融合并在腫瘤部位形成合胞體。合胞體表面的mVSV-G和合胞體裂解后釋放的腫瘤相關(guān)抗原可以與核酸藥物配合，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。OV@FN通過(guò)模仿病毒結(jié)構(gòu)揭示了可擴(kuò)展的核酸藥物遞送平臺(tái)，也為擴(kuò)展基于病毒的腫瘤免疫治療提供了新的仿生策略和理念。

  論文信息：

  Oncolytic Virus-Like Nanoparticles for Tumor-Specific Gene Delivery

  Yuchao Li^#, Haiyuan Yang^#, Xiaoqing Zong, Xiaodi Li, Pengfei Yuan, Caiqi Yang, Xinjie Chen, Xiaodie Yan, Yaoqi Wen, Tianci Zhu, Wei Xue, Jian Dai*.

  Advanced Functional Materials

  DOI: 10.1002/adfm.202314898

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202314898