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  化療-免疫聯合治療是抑制腫瘤術后復發和轉移的重要治療方式，但是目前仍存在生物相容性不佳，靶向性差和副作用嚴重等問題。因此，亟待發展一種能夠靶向腫瘤術后部位的遞送策略，提高藥物在腫瘤部位的富集量。腫瘤術后急性炎癥是術后部位的顯著特點，可以募集大量中性粒細胞到達術后部位。因此，中性粒細胞是一種理想的術后部位藥物遞送工具。在過去的研究中，通常是把中性粒細胞提取出來，體外進行藥物分子負載，然后再回輸到體內。但是這種策略存在著中性粒細胞分離困難，壽命較短以及藥物負載過程復雜等問題。

圖1. 原位中性粒細胞“搭便車”策略遞送DOX和SR717的過程及化療-免疫聯合治療示意圖。

圖2. （a）TLipD和TLipS脂質體納米顆粒制備過程示意圖及構筑單元的結構式；LipD，LipS，TLipD和TLipS顆粒的（b）粒徑和（c）Zeta電位；（d）TLipD和（e）TLipS顆粒的cryo-TEM圖片；（f）不同時間點血液中中性粒細胞的占比；（g）不同時間點腫瘤組織中中性粒細胞的占比；（h）6 h, 12 h和24 h時腫瘤組織中中性粒細胞浸潤情況。

圖3.（a）脂質體在血液中原位靶向中性粒細胞及腫瘤組織術后靶向遞送驗證圖；血液及腫瘤部位脂質體納米顆粒靶向中性粒細胞的流式細胞分析圖（b）及定量統計圖（c）； 6 h，12 h和24 h時，腫瘤組織處的平均熒光強度統計圖（d）和熒光成像照片（e）；（f）靶向和非靶向脂質體納米顆粒在術后和非術后腫瘤部位的藥物積累量統計圖；（g）TLipD，TLipS和TLipDS脂質體納米顆粒對B16的細胞毒性；（h）B16細胞和載藥中性粒細胞共孵育后的藥物細胞間傳遞成像照片。

圖 4. （a）B16小鼠腫瘤模型治療過程示意圖；（b）B16小鼠術后腫瘤模型治療后（b）腫瘤照片和（c）腫瘤質量圖；治療過程中小鼠（d）腫瘤體積變化和（e）存活率圖；（f）肺轉移瘤治療過程圖；治療結束后小鼠（g）肺部照片，（h）肺部H&E切片和（i）肺部轉移灶個數統計圖；（j）肺轉移模型小鼠生存率統計圖。

圖5. （a）DOX和SR717“搭便車”遞送到腫瘤部位后免疫微環境變化示意圖。PBS、TLipS、TLipD、LipDS或TLipDS治療后腫瘤中CD3⁺CD4⁺（b）和CD3⁺CD8⁺（c）T細胞的百分比。（d） 治療后淋巴結中CD80⁺CD86⁺DC在總CD11c⁺DC中的百分比。CD45⁺CD11b⁺Gr1⁺（e）、CD4⁺Foxp3⁺（f）和CD62L^-CD4⁺（g）T細胞在腫瘤中總T細胞中的百分比。

  在術后B16荷瘤小鼠上評估了對腫瘤復發的抑制作用。與其他組相比，TLipDS組能很好地控制腫瘤的復發和生長。為了進一步評估脂質體基靶向納米遞送體系的治療效果，建立了小鼠肺轉移腫瘤模型。PBS、TLipS或TLipD組處理的小鼠的肺組織具有明顯的黑色素瘤轉移灶。相反，在TLipDS組中計劃觀察不到肺轉移灶的出現，這表明TLipDS可以有效抑制轉移性腫瘤細胞的生長（圖4）。為了證明ICD和STING通路激活引起的抗腫瘤免疫，研究者測定了腫瘤內免疫細胞的浸潤。與其他組相比，TLipDS組誘導輔助T淋巴細胞（CD3⁺D4⁺）和細胞毒性T細胞（CD3⁺CD8⁺）的比例最高。這表明增強靶向遞送效率和STING激動劑聯合遞送可有效激活免疫反應。此外，研究者對DC在腫瘤引流淋巴結中的成熟水平進行了研究用來證明聯合治療機制。與其他組相比，DOX和SR717的共遞送可誘導更高水平的DC成熟。骨髓來源的抑制細胞（MDSCs）和調節性T細胞的腫瘤浸潤（Tregs）在抗腫瘤免疫反應中也起到了至關重要的作用。此外，研究者對腫瘤組織處的免疫記憶細胞水平也進行了進一步分析，TLipS和TLipDS組的效應記憶T細胞（CD62L^?CD44⁺）水平明顯提高。而與PBS組相比，LipDS和TLipD組沒有記憶T細胞水平沒有顯著差異（圖5）。

  本工作提供了一種術后化療-免疫聯合治療的“搭便車”遞送策略。DOX不僅可以通過直接化療抑制腫瘤生長，而且可以誘導ICD。釋放的免疫原性物質（如dsDNA）可以激活STING通路，共遞送的SR717可以進一步放大信號以誘發強大的特異性抗腫瘤免疫反應。重要的是，由于治療后特異性抗腫瘤免疫記憶的激活，靶向聯合治療組還表現出了對肺轉移瘤生長的有效抑制。通過“搭便車”遞送策略可有效提高納米藥物的靶向遞送效率。同時，化療藥物和免疫佐劑的聯合遞送還能夠激活強大的抗腫瘤免疫反應，有效抑制腫瘤的術后復發和轉移瘤的生長。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102096