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西南交大周紹兵教授、郭星教授團隊《Adv. Mater.》：細菌外膜囊泡搭乘中性粒細胞增強缺血性腦卒中治療

2023-08-01 來源：高分子科技

缺血性腦卒中是全球成年人第二大死亡原因和第一大殘疾原因。溶栓后可引發氧化應激損傷及炎癥反應等一系列復雜的病理過程，稱之為再灌注損傷。以抗氧化劑和鐵死亡抑制劑為代表的神經保護劑被廣泛用于卒中后的再灌注損傷治療，然而這些藥物卻受限于血腦屏障（BBB）的阻礙，導致治療效果并不明顯。因此，迫切需要開發一種協助藥物跨BBB轉運的治療平臺。中性粒細胞作為卒中發生后第一批從外周被激活并募集到缺血大腦的細胞，通過與內皮細胞的相互作用，以滾動、粘附和爬行的方式主動移動到內皮連接處，并最終穿透BBB進入腦實質。因此，開發中性粒細胞介導的藥物遞送策略，可有效增強藥物在大腦中的積累。

針對上述問題，西南交通大學醫學院（生物醫學工程研究院）周紹兵教授和郭星教授團隊提出了一種細菌來源的外膜囊泡（OMV），通過自身脂多糖成分與中性粒細胞TLR4結合被其攝取，繼而增強吡格列酮（PGZ）的腦遞送以提高缺血性腦卒中的治療效果（圖1）。OMV@PGZ可同時抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡的激活，減輕再灌注損傷，發揮神經保護作用。

圖1 OMV@PGZ納米顆粒介導的缺血性腦卒中示意圖

OMV的體內分布結果顯示，OMV@IR780在腦組織中表現出更明顯的積聚，且幾乎完全與中性粒細胞共定位，意味著OMV可以搭乘中性粒細胞便車穿過BBB，并富集在缺血側大腦（圖2）。此外，OMV@PGZ在腦內的特異性聚集降低了緊密連接蛋白的丟失，減少了BBB的結構損傷。

圖2 OMV@PGZ搭乘中性粒細胞以穿過血腦屏障到達缺血性腦

通過snRNA-seq分析發現，OMV@PGZ的治療效果主要通過少突膠質細胞轉錄因子Pou2f1和Nrf1分別抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡，促進髓鞘形成，維持外周神經系統神經元正常功能（圖3）。

圖 3 少突膠質細胞中轉錄因子Nrf1和Pou2f1的上調以及細胞通訊網絡的增加

該研究通揭示了OMV@PGZ抑制NLRP3和鐵死亡的潛在機制，提供了一種治療缺血性中風的簡便有效策略。以上工作以“Bacteria-derived Outer-membrane Vesicles Hitchhike Neutrophils to Enhance Ischemic Stroke Therapy”為題發表于《Advanced Materials》。文章第一作者為西南交通大學醫學院（生物醫學工程研究院）博士生潘敬梅，通訊作者為周紹兵教授和郭星教授。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202301779

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（責任編輯：xu）

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