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  最近，國科溫州研究院劉勇研究員、溫醫大附一院李圓鳳博士、溫醫大附屬口腔醫院胡榮黨教授團隊，利用超分子逐級組裝的方式構筑了一種全新的超分子光熱級聯納米反應器，為生物被膜相關感染的開放性傷口的治療提供了一條潛在的治療方案。該研究成果發表于國際頂級期刊《Advanced Materials》。國科溫州研究院博士后陳磊和研究實習員彭夢娜為第一作者。

  開放性創面持續細菌感染是導致創口愈合時間延長的主要原因。細菌感染創口的臨床治療包括抗生素治療和創面保護。然而，抗生素在臨床的廣泛使用為細菌提供了獲得耐藥性的選擇壓力。此外，細菌還可以通過由蛋白質、胞外細菌DNA、胞外多糖和酶組成的生物膜來保護自己免受惡劣條件或藥物的攻擊。生物被膜是耐藥基因的儲存庫，促進基因水平轉移。因此，以生物膜方式生長的細菌對常規抗生素的耐藥性是浮游細菌的10-1000倍。60%~80%的細菌感染與創面生物膜形成有關。毫無疑問，迫切需要開發有效的非抗生素策略來應對細菌生物膜感染的創面。

  近年來，許多有效的方法被應用于抗菌治療，如化療、光動力療法/光催化療法、免疫療法、和聲動力療法。光熱療法可以利用光熱劑，通過無創的光照射誘導局部熱療，進而破壞病原菌的完整性達到殺菌的目的。此外，高溫還可以通過使生物被膜固有的生物活性底物（如核酸和蛋白質）失活來破壞生物被膜的穩定結構。然而，光熱療法的特異性不足，激光穿透力不足等特點限制其在抗菌領域的發展。而將光熱療法與化學動力學療法相結合的協同治療策略有望解決上述的問題。化學動力學療法可以通過芬頓或類芬頓反應產生劇毒羥基自由基，通過破壞DNA、蛋白質和細胞膜誘導細菌死亡。另外，化學動力學療法產生的活性氧可以增加細菌膜的通透性和對熱的敏感性，從而達到協同抗菌作用。

  基于此，本工作利用殼聚糖修飾的鈀納米立方（CPNC）、葡萄糖氧化酶（GOx）和亞鐵離子（Fe²⁺）之間的多重氫鍵和配位相互作用，通過超分子策略逐級構建了光熱級聯納米反應器（CPNC@GOx-Fe²⁺）（如圖1所示）。此反應器可以整合光熱治療和化學動力學療法對細菌進行協同殺滅，并且可以原位引發成凝實現對傷口的保護。

圖1. 超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺的制備及其在促進拔牙創面愈合中的應用。

  通過逐級組裝的超分子光熱納米級聯反應器呈現納米方塊結構，并且尺寸約為247.9納米。其中的各組分通過透射電鏡和X射線電子能譜進行了詳細表征。（圖2）

圖2. 超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺的材料結構表征。

  在808 nm的近紅外光照下，CPNC@GOx-Fe²⁺展現出良好的光熱效應并呈現濃度依賴性，并且具有良好的循環穩定性。通過測試米氏常數可以得知，逐級組裝的過程對GOx的酶活性并沒有顯著的影響。在弱酸條件下，GOx協助的級聯反應過程通過3,3'',5,5''-四甲基聯苯胺的顯色反應進行了測試并且產生的活性氧物種通過電子順磁共振測試進一步證實為羥基自由基。（圖3）

圖3. 超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺的光熱性能和GOx輔助的級聯反應性能表征。

  超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺對于變形鏈球菌（S. mutans）展現出良好的協同殺滅效果，并且對于S. mutans形成的成熟生物被膜也展現出良好的解離效果。（圖4和圖5）

 圖4. 超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺的體外抗菌效果評估。

 圖5. 超分子光熱納米級聯反應器CPNC@GOx-Fe²⁺生物被膜去除效果的體外評價。

  通過蛋白組學和全原子模擬探究了超分子光熱納米級聯反應器協同抗菌的潛在機理，結果表明，超分子光熱級聯反應體系的潛在抗菌機制包括兩個方面。首先，級聯反應過程產生的·OH氧化細菌膜蛋白和磷脂雙分子層，導致正常生理活動受到干擾，細胞膜結構不穩定。其次，熱效應增強了細胞膜的流動性和缺陷，從而協同增強了對細菌膜上·OH的破壞。（圖6和圖7）

圖6. 不同處理后S. mutans的蛋白質組學和代謝組學分析。

 圖7. 協同抗菌作用對菌膜穩定性影響的全原子分子動力學模擬。

  在S. mutans生物膜相關感染拔牙創口模型中，級聯反應過程產生的羥基自由基可以啟動自由基聚合過程，可以在原位形成水凝膠進行創口保護。體內實驗證實了CPNC@GOx-Fe²⁺的協同抗菌效果和創口保護性能，并且能在不影響口腔共生菌群的情況下加快感染拔牙創口愈合。（圖8）

圖8. 體內殺菌和口腔微生物群的評估。

  此工作得到國家自然科學基金 （基金號52003184, 22103088, 82204940, 52203184和 22275043），中國博士后科學基金（基金號2022M723108）國科溫州研究院啟動基金（基金號WIUCASQD2021022和WIUCASQD2021019），浙江省臨床檢驗診斷與轉化研究重點實驗室（基金號2022E10022）等資助支持。

  文獻鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202301664

劉勇研究團隊介紹：

  仿生聚合物組裝與功能化課題組，近年來研究領域為具有生物活性的高分子材料設計、合成及自組裝及其在克服細菌/癌癥耐藥性方面的應用。尤其專注（1）智能響應型高分子聚合物的設計、合成與表征，納米組裝體制備、分離、多功能化；（2）用于克服細菌及癌癥耐藥性的智能高分子聚合物納米體系（以臨床需求為導向）；（3）新型高性能抗菌制劑研發與產業化。課題組近五年來在Chem. Soc. Rev., Adv. Mater. (2), Adv. Funct. Mater. (4), ACS Nano (3), Nano Today等雜志上發表一區文章30余篇，其中影響因子大于10的文章25篇。

  課題組網站詳見：http://wiucas.ac.cn/group/liuyong/