類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的自身免疫性炎癥性關節病，可導致與骨、軟骨侵蝕和共病相關的進行性關節炎癥。由于類風濕性關節炎具有異質性，延緩治療可致病患關節損傷累計以及不可逆轉的殘疾，目前，在徹底治愈類風濕性關節炎這種疾病上沒有有效的治療手段。傳統的治療藥物一般為糖皮質激素類（GCs），非甾體抗炎藥（NSAIDs）等。其存在的缺點不容小覷，如劑量大、用藥頻繁、副作用嚴重等缺點。因此，開發新型靶向給藥系統來用于治療類風濕性關節炎，對潛在降低藥物使用劑量進而減少毒副作用有重要意義。
近日，中國海洋大學孔明教授團隊聯合煙臺大學/濰坊中醫藥產業技術研究院陳大全教授泰山學者團隊在生物大分子領域的國際期刊《International Journal of Biological Macromolecules》(Top 1區)上共同發表了題為“Achyranthes polysaccharide based dual-responsive nano-delivery system for treatment of rheumatoid arthritis”（doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123677.）的研究性論文。本文在中醫藥歸經理論基礎上構建牛膝多糖混合納米遞藥系統，發揮了牛膝組分“引藥下行”作用，協同硫酸葡聚糖載體，共同遞送姜黃素和雷公藤紅素，實現長效緩控釋放，為提高類風濕性關節炎靶向效率和治療效果提供新的策略。
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制備了牛膝多糖納米前藥復合系統，發揮“引藥下行”作用；
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設計了MMP-2/ROS雙重響應的混合納米載體，以實現特定的長效緩控釋放；
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改善了雷公藤紅素和姜黃素的生物利用度，“增效減毒”。
古代經典名方的《身痛逐淤湯》中，牛膝起疏通經絡，通利關節的作用，其可做藥引，“引藥下行”，引導它藥力下行至身體下半部分，治療“病在下”的疾患。牛膝多糖（AP）是牛膝主要活性組分，具有一定的抗炎作用、外周鎮痛活性和中樞鎮痛活性。構建靶向類風濕性關節炎炎癥部位巨噬細胞的具有基質金屬蛋白酶（MMP）敏感的化療-聲動力聯合治療的交聯自組裝納米顆粒，克服雷公藤紅素（Cel）和姜黃素（Cur）水溶性不高，無特異性靶向的問題。結合靶向巨噬細胞表面高表達的清道夫受體SR-A的硫酸葡聚糖（DS），特異性靶向炎癥部位；通過引入PVGLIG酶敏感多肽和ROS響應鍵，達到在MMP-2/9和活性氧高表達的炎癥微環境中迅速釋藥，實現在關節部位的藥物聚集。最終制備DS/AP納米前藥系統，簡稱D&A@Cel。在體外釋放研究中，模擬關節炎高ROS以及高MMP-2的微環境，加速Cel和的釋放。結果表明，納米顆粒可以有效地將Cel傳遞到活化的巨噬細胞，顯著提高生物利用度，體內實驗也顯示出更好的治療效果（圖1）。
圖1.靶向遞藥系統D&A@Cel的合成以及釋藥機理
圖2. 關節部位的組織病理學檢查
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.123677
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