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  心血管疾病尤其是急性心肌梗死（AMI）和心力衰竭（HF）等近年來已成為導致人類死亡的主要原因之一。盡管傳統的MI臨床治療方法，包括介入療法和藥物治療可以改善心功能和延長患者預期壽命，但仍存在不可逆的心肌壞死或心功能逐漸衰退。作為人體中代謝最活躍的器官，心臟擁有所有組織中最高的線粒體含量，消耗每天產生總ATP的8%。在AMI患者中，缺血剝奪了心肌細胞氧氣和營養的供應，首先觸發心肌細胞中線粒體功能或ATP的代謝紊亂。異常線粒體功能是活性氧（ROS）產生的一個主要來源，它可以通過釋放細胞色素c到胞漿，隨后激活Caspases信號通路來直接促進心肌細胞程序性死亡。在心肌損傷情況下，ROS的產生不受控制，導致ROS水平異常升高，加劇MI向HF的發展。盡管在過去的20年里，人們為開發能夠特異靶向線粒體治療心血管疾病的藥物做出了巨大的努力，但是大多數報道的ROS清除劑在臨床心血管疾病研究上未取得明顯效果，這可能是由于用抗氧化劑進行無差別的治療會消除適當水平的生理ROS，而這些ROS對生理信號傳導和功能保護是必不可少的。因此，理想的治療策略應該是用一種能夠針對受損線粒體的藥物選擇性地防止病理性ROS的產生，而不完全消除正常功能所需的ROS。

  近日，南華大學藥學院魏華教授和喻翠云教授課題組，通過開發了一種具有清除ROS、改善損傷線粒體和促血管生成的多重功能可注射水凝膠，來實現對MI的治療（圖1）。該水凝膠是由聚3-氨基-4-甲氧基苯甲酸（PAMB）和雙氨基縮硫酮（TK-NH₂）修飾明膠得到PAMB-G-TK與4-臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG）在溫和的條件下快速形成所制，它們敏感的縮硫酮鍵交聯位點被用來消耗ROS和解交聯釋放S1P（1-磷酸-鞘氨醇）和SS-31負載的脂質體（S1P/SS-31/Lipo）。S1P/SS-31/Lipo中SS-31作為靶向改善線粒體氧化損傷的多肽抑制劑，S1P作為激活血管生成的信號分子。優化產生的PAMB-G-TK/4-arm-PEG-SG水凝膠表現出心肌樣的機械強度和導電性，并具有ROS觸發的S1P/SS-31/Lipo釋放效果。更重要的是，脂質體釋放負載的SS-31可以靶向受損心肌細胞線粒體內膜的心磷脂，抑制病理性ROS的產生，從而改善線粒體功能。同時，來自脂質體的S1P可以通過激活S1PR1/PI3K/Akt途徑促進內皮細胞的血管生成。在大鼠MI模型中，所開發的水凝膠能清除多余的ROS，改善線粒體功能障礙，促進血管生成，從而改善心臟功能。該研究首次揭示了通過脂質體和水凝膠的整合，直接靶向受損的心肌細胞線粒體進行反饋調節，以防止病理性ROS的產生和促進血管生成，從而改善心肌活性，更有效地治療MI。

  緩慢的凝膠化時間可能導致水凝膠的前驅液由于心臟的持續跳動而大量流失，而快速的凝膠化時間容易導致水凝膠在注射過程中堵塞針頭。在這項研究中，水凝膠的凝膠化時間是通過倒置法來評估的。首先通過4-arm-PEG-SG與PAMB-G-TK之間不同的投料比來評估水凝膠的凝膠時間（圖2A）。這里，成分為3% PAMB-G-TK和1.5% 4-arm-PEG-SG的水凝膠前驅液顯示了約30-50s的凝膠時間，適合于隨后的梗死動物模型心肌內注射。另外，該水凝膠具有良好的可塑性，通過相關磨具可以制成各種形狀的外觀（圖2B）。為了觀察該水凝膠的微觀形貌，SEM檢測了3% 4-arm-PEG-SG/1.5% PAMB-G-TK水凝膠，顯示該水凝膠呈現均勻的三維多孔網絡結構，并且S1P/SS-31/Lipo可以均勻地被包裹在水凝膠中（圖2C）。將此比例的水凝膠樣品進行外部壓縮測試，水凝膠在近體積的50%下壓縮測試中不損壞，暗示良好的力學性能（圖2D）。

  為了盡可能多的將水凝膠覆蓋梗死的心肌區域，100 μL水凝膠通過5次（每次20 μL）注射到SD大鼠MI區的五個部位。圖4A顯示了SD大鼠體內實驗的時間線。經典的染色方法，H&E和Masson被用來評估受損心臟的微觀結構。染色結果顯示鹽水組出現大面積的心肌塌陷、梗死纖維化的形成、藍色膠原蛋白的沉積（圖4），表明存在嚴重的MI。需要注意的是，使用S1P/Lipo水凝膠或SS-31/Lipo水凝膠治療組中纖維化面積得到了適當的抑制，但其抑制效果不如S1P/SS-31/Lipo水凝膠組。另外，超聲心動圖（ECHO）檢查了不同水凝膠處理組對左心室功能的影響。結果顯示S1P/SS-31/Lipo負載水凝膠組的EF和FS的治療效果進一步提高，并顯示出對心肌幾何形狀的最佳維持和改善。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202200990