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  骨質疏松性骨折愈合困難是臨床面臨的挑戰之一。這不僅源于骨質疏松導致的骨結構脆弱和缺損，還與骨折局部失衡的骨重塑微環境密切相關，主要體現在持續的慢性炎癥與氧化應激、破骨細胞活性異常亢進、成骨細胞分化與功能受損，以及新生血管形成障礙。這些因素相互交織，形成不良循環，嚴重阻礙骨組織的自我修復能力。

  近日，山東大學崔基煒教授和齊魯醫院王連雷教授合作團隊開發了用于骨修復的金屬-有機網絡創可貼。該研究通過構建金屬-有機網絡材料，實現了抗炎、促血管生成及調節骨吸收/形成平衡的多重活性成分的協同遞送，旨在從多維度重塑利于再生的局部微環境，為提升骨質疏松性骨折的修復效果提供了富有前景的新策略（圖1）。

  2025年12月4日，相關研究成果以“Engineering of Metal–Organic Networks as Band-Aid for the Repair of Osteoporotic Bone Fractures”為題發表在《ACS Nano》上。山東大學化學與化工學院崔基煒教授和齊魯醫院王連雷教授為該論文的共同通訊作者，山東大學化學與化工學院博士生魏紹銀和齊魯醫院博士后尤云昊為該論文的共同第一作者。

圖1. PZnCaE創可貼治療骨質疏松性骨折的示意圖。（a）PZnCaE創可貼的制備流程圖。（b）PZnCaE創可貼通過增強骨再生、抑制破骨細胞活性、調節免疫并促進血管生成的作用機制。

  研究團隊將抗骨質疏松經典藥物阿侖膦酸鈉（ALN）接枝到聚乙二醇（PEG）上，形成可降解的網絡骨架，可持續釋放ALN以精準抑制過度的破骨活性。隨后利用鋅離子（Zn²⁺）和鈣離子（Ca²⁺）與ALN及天然多酚的配位作用，將多種功能組分整合到骨創可貼中，不僅增強了材料的力學性能，還能有效促進成骨分化和血管生成。多酚組分可消除氧化應激、緩解炎癥，并將對修復有害的M1型巨噬細胞極化為有益的M2型，從而實現主動免疫調節。總體而言，這款創可貼不再是被動的填充物，而是一個能同時下達“抑制破骨、促進成骨、刺激血管、平息炎癥”四大指令的主動調控平臺。

  該研究利用金屬離子（Zn²⁺/Ca²⁺）與ALN、EGCG之間天然的配位作用，通過簡單的混合、離心即可形成穩定的金屬-有機網絡。這種簡易高效的制備方法避免了復雜的化學合成，具有良好的轉化潛力。創可貼在降解過程中，能按需、持續地釋放ALN、Zn²⁺、Ca²⁺和EGCG等多種活性成分，模擬了天然骨修復過程中不同階段的生物學需求，實現了治療因子的“精準投送”。研究超越了單純的“成骨-破骨”平衡調控，深入到了骨免疫學前沿。通過EGCG調控巨噬細胞表型，將促炎的“破壞性”環境轉化為抗炎的“修復性”環境，從更深層次解決了骨質疏松性愈合的核心障礙。

  該研究通過系統的材料制備與表征、體外細胞實驗及體內動物模型驗證，全面評估了所研發的骨創可貼（PZnCaE）的效果（圖2-7）。研究首先利用掃描電鏡、X射線光電子能譜等表征手段證實了材料具有穩定的多孔結構和預期的化學相互作用。力學測試、溶脹與降解實驗以及體外釋放曲線表明，該材料具有良好的機械性能、可控的降解速率和ALN、Zn²⁺、Ca²⁺的持續釋放能力（圖2）。體外生物學實驗進一步揭示骨創可貼具有良好的生物相容性，其提取物能顯著促進骨髓間充質干細胞的成骨分化（ALP活性、鈣結節形成及相關基因/蛋白表達上調），抑制破骨細胞分化（TRAP染色陽性減少及相關標志物下調），促進人臍靜脈內皮細胞的遷移與成管（血管生成相關基因/蛋白表達增強），并能誘導巨噬細胞向抗炎的M2表型極化（CD206表達升高，炎癥因子分泌減少）（圖3-5）。在骨質疏松大鼠顱骨缺損模型中，植入PZnCaE創可貼8周后，Micro-CT三維重建及定量分析顯示，其骨礦物質密度（BMD）、骨體積分數（BV/TV）等指標顯著優于對照組及其他單組分材料組；組織學染色（H&E、Masson）觀察到更完整的新骨與膠原形成；免疫熒光染色進一步證實缺損區域有更強的成骨（COL1、BMP2）、促血管生成（CD31）信號和更顯著的M2型巨噬細胞（ARG1）聚集（圖6-7）。該研究不僅提供了一種具臨床轉化潛力的骨修復材料，更展示了一種“材料設計-微環境調控-組織再生”協同策略。通過簡單配位組裝實現多重活性成分的時序釋放，為代謝性骨病的修復材料開發提供了新思路。

圖2. PZnCaE創可貼的制備與理化表征。（a）不同類型創可貼的SEM圖像。（b）PZnCaE創可貼的元素分布圖。（c）PZn、PCa、PZnE、PCaE和PZnCaE創可貼的拉伸應力-應變曲線。（d）8-arm-PEG-ALN、PCa 和 PZn 創可貼的XPS譜圖分析。（e）形成創可貼的相互作用示意圖。（f）溶脹性能曲線。（g）體內降解熒光代表性圖像。（h）體內定量降解曲線。（i）ALN、Zn²⁺和Ca²⁺的體外累積釋放曲線。

圖3. PZnCaE創可貼調控BMMSCs的體外骨穩態行為。（a）PZnCaE創可貼釋放Ca²⁺和ALN以促進成骨細胞分化和抑制破骨細胞活性的示意圖。（b）成骨相關基因mRNA表達水平。（c，d）成骨相關蛋白表達水平及定量結果。（e）ALP染色結果。（f）茜素紅S染色結果。（g）TRAP染色圖像。（h）破骨相關基因mRNA的表達水平。（i）破骨相關蛋白的WB數據。

圖4. PZnCaE創可貼對血管生成調控與巨噬細胞極化的體外調節研究。（a）PZnCaE創可貼調控血管生成和免疫反應的示意圖。（b）血管相關基因mRNA表達水平。（c,d）血管相關蛋白表達水平及定量分析結果。（e）不同處理條件下HUVECs的血管生成能力。（f）炎癥相關基因mRNA的表達水平。（g,h）不同處理后細胞中CD206、iNOS和ARG1的蛋白表達水平及定量結果。（i,j）巨噬細胞極化表型及定量結果。

圖5. 通過巨噬細胞極化調控成骨和血管生成的體外研究。（a）利用巨噬細胞極化調控成骨和血管生成的實驗流程。（b）不同處理組成骨相關基因的表達水平。（c,d）成骨相關蛋白的表達水平及定量分析結果。（e,f）ALP和茜素紅S染色。（g）體外成管能力。（h）不同處理組血管相關基因mRNA的表達水平。（i）不同處理組血管相關蛋白表達水平的定量結果。（j）利用巨噬細胞極化調控成骨和血管生成機制示意圖。

圖6. PZnCaE創可貼調控骨質疏松骨愈合的體內評估。（a）使用PZnCaE創可貼治療骨愈合的示意圖。（b）移植后0、4和8周的三維Micro-CT圖像。（c,d）第4和第8周Micro-CT定量分析。（e）第8周缺損區域H&E和Masson染色。

圖7. 體內成骨作用、免疫反應及血管生成評估。（a）缺損區域 RUNX2 和 OPN 的免疫組化染色圖像。（b,c）缺損區域 BMP2及（c,d）COL1的免疫熒光染色圖像和定量分析。（f,g）缺損區域iNOS和ARG1的免疫熒光染色圖像和定量分析。

  綜上所述，本研究成功開發了一種基于金屬-有機配位網絡的多功能骨修復支架。它不僅僅是一個結構替代物，更是一個能夠動態響應并主動重塑局部病理微環境的“智能系統”。通過協同調控“破骨-成骨-血管-免疫”這四大關鍵環節，該創可貼有效逆轉了骨質疏松性骨缺損的不利條件，實現了高質量的骨再生。這項工作為治療骨質疏松性骨折及其他難愈性骨缺損提供了全新的材料設計思路。上述研究工作得到國家自然科學基金與國家重點研發計劃等項目的資助和支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c15619