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  磁共振成像（MRI）技術(shù)可以將疾病診斷的準(zhǔn)確性提升至更高水平，已成為臨床上高度依賴的診斷設(shè)備之一，具有高空間分辨率、良好的軟組織對(duì)比度、無(wú)創(chuàng)性、安全性等特點(diǎn)。與此同時(shí)，MRI造影劑的使用極大地?cái)U(kuò)大了MRI技術(shù)的臨床應(yīng)用范圍。由于T₁或T₂加權(quán)造影劑和T₁/T₂雙模造影劑固有的局限性，MRI造影劑的發(fā)展仍是研究熱點(diǎn)之一。

  南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授長(zhǎng)期聚焦于MRI造影劑相關(guān)研究，在近期關(guān)于MRI造影劑的工作基礎(chǔ)上（Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Biomaterials 2020, 244, 119979; Biomaterials 2020, 235, 119783; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組提出了一種反對(duì)比度磁共振成像（Contrary Contrast-MRI, CC-MRI）新概念，即在單模MRI（單序列）中，CC-MRI造影劑在正常組織呈陽(yáng)性（T₁）或陰性（T₂）信號(hào)，而在病變組織呈相反信號(hào)，可以顯著增強(qiáng)病變組織與正常組織MRI圖像的對(duì)比度。為了證明CC-MRI策略的可行性，沈折玉教授帶領(lǐng)課題組成員設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種腫瘤微環(huán)境（TME）雙重響應(yīng)型CC-MRI造影劑（即SA-FeGdNP-DOX@mPEG），該造影劑對(duì)正常生理?xiàng)l件幾乎沒(méi)有反應(yīng)，但對(duì)弱酸性和還原性TME表現(xiàn)出高度響應(yīng)性，顯著增強(qiáng)了腫瘤組織與正常組織“一正一反”的MRI對(duì)比度，有效實(shí)現(xiàn)了腫瘤的CC-MRI和特異性化療。該工作以“A Tumor Microenvironment Dual Responsive Contrast Agent for Contrary Contrast-Magnetic Resonance Imaging and Specific Chemotherapy of Tumors”為題發(fā)表于Nanoscale Horizons 2022, DOI: 10.1039/D1NH00632K（影響因子10.989）。

  在本研究中，功能化聚合物mPEG-FBA-CA偶聯(lián)在核/殼型Fe/Gd雜化納米粒子（FeGdNP）表面形成FeGdNP@mPEG，隨后負(fù)載上阿霉素（DOX），通過(guò)自組裝聚集形成SA-FeGdNP-DOX@mPEG納米粒子。在正常生理?xiàng)l件下，SA-FeGdNP-DOX@mPEG具有以下特點(diǎn)：1）血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)腎排泄，由于理想的粒徑（~ 100 nm），肝、脾攝取減少；2）自組裝結(jié)構(gòu)導(dǎo)致DOX釋放緩慢；3）由于高r₂（336.9 mM^-1 s^-1）和高r₂/r₁比值（18.4）, MRI呈陰性信號(hào)（圖1）。然而，在腫瘤組織弱酸性和還原性微環(huán)境（pH ~ 6.8, C_GSH= 2 ~ 20 mM）中，酸不穩(wěn)定的苯甲酸亞胺和GSH不穩(wěn)定的二硫鍵都會(huì)斷裂，導(dǎo)致mPEG脫落，從而使SA-FeGdNP-DOX@mPEG納米粒子解聚。因此，1）解聚的納米粒子（即FeGdNP-DOX）由于粒徑小（約5 nm），有利于滲透至腫瘤深處釋放藥物；2）解聚后DOX釋放速率加快；3）由于FeGdNP的高r₁值（20.32 mM^-1 s^-1）和低r₂/r₁比值（7.2），MRI呈陽(yáng)性信號(hào)。

圖1. CC-MRI造影劑SA-FeGdNP-DOX@mPEG的構(gòu)建及機(jī)理示意圖

  由于組裝緊密，單一弱酸性或還原性條件很難使SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒解聚，而弱酸性和還原性條件（雙響應(yīng)）能導(dǎo)致mPEG的快速脫落和SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒的快速解體（圖2）。另外，SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒在pH 7.4且不含GSH的條件下孵育24小時(shí)后幾乎不能引起r₁值和r₂/r₁比值的變化（r₂/r₁比值高，顯示“負(fù)”MRI信號(hào)）。而在pH 6.8和10 mM GSH孵育下，r₁值顯著增強(qiáng)（* P < 0.05），r₂/r₁比值顯著下降（*** P < 0.001），打開(kāi)“正”MRI信號(hào)，可用于腫瘤的CC-MRI。

圖2. CC-MRI造影劑的pH和/或GSH響應(yīng)性測(cè)試及對(duì)應(yīng)的體外弛豫率評(píng)價(jià)結(jié)果

  為了評(píng)價(jià)CC-MRI的有效性，將SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2靜脈注射到U-87 MG荷瘤小鼠體內(nèi)（Gd劑量為5.0 mg/kg），并將腫瘤信號(hào)與肝臟信號(hào)進(jìn)行比較（圖3）。注射后24 小時(shí)，腫瘤的MRI信號(hào)達(dá)到最大值（ΔSNR為302±32%），而肝臟的MRI信號(hào)最小（ΔSNR為-199±30%）。因此，在單模MRI序列（TE = 30 ms, TR = 1000 ms）中，TME雙重響應(yīng)型造影劑SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2的智能MRI信號(hào)切換實(shí)現(xiàn)了CC-MRI，顯著增強(qiáng)了腫瘤與肝臟MR圖像的對(duì)比度，其ΔSNR差異高達(dá)501%。此外，對(duì)荷瘤小鼠的治療研究表明，SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2響應(yīng)TME后釋放的DOX能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤特異性化療，減少副作用。

圖3. 實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的CC-MRI結(jié)果及體內(nèi)治療評(píng)價(jià)

  原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/nh/d1nh00632k/unauth