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  腫瘤微環境（TME）具有與正常組織截然不同的特征包括弱酸性、高水平活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）以及免疫失調等，現已成為腫瘤治療考慮的主要因素。化學動力學治療（CDT）因其治療特異性高和侵襲性低在近年來成為癌癥治療的熱點。課題組先前研究結果表明，由過渡金屬如鐵（Fe）、銅（Cu）和錳（Mn）組成的納米粒子（NPs）能夠響應特定的TME，消耗腫瘤組織中內源性過量H₂O₂，并通過芬頓/類芬頓反應生成大量有毒的?OH，導致細胞氧化應激失衡和凋亡，從而實現理想的CDT（Adv. Mater., 2022, 34, 2107009；Nano Today, 2021, 41, 101325; ACS Nano, 2023, 17, 23889-23902）。Cu基金屬NPs介導的類芬頓反應能夠在弱酸性和中性介質中發生，其反應速率遠高于基于Fe²⁺的芬頓反應。此外，獨特的磁共振（MR）弛豫性能使Cu基NPs成為一種潛在的T₁加權MR成像造影劑。

  內質網（ER）作為調節生物功能的主要細胞器，在蛋白質折疊和運輸過程中發揮著重要作用，被認為是理想的治療靶點。癌細胞可通過緩解ER應激從而使自身得以存活，因而誘導放大內質網應激成為高效殺滅癌細胞的新興策略。一方面，豐加霉素（Toy）已被作為XBP1剪接的抑制劑，可以下調促癌生存通路，從而放大ER應激（Adv. Mater., 2022, 34, 2206861; Adv. Sci., 2023, 10, 2301759）；另一方面，CDT誘導的氧化應激將嚴重加劇ER應激，在這種情況下，癌細胞會持續處于未解決的ER應激狀態，最終導致癌細胞的免疫原性細胞死亡（ICD），激發免疫響應。

圖1. ADCT@CM NGs的合成（A）及其用于MR成像引導腫瘤化療-化學動力學治療-免疫治療（B）的示意圖。

圖2. AD NGs的SEM圖像（A）和尺寸分布直方圖（B）。ADCT@CM NGs的 SEM 圖像（C）和尺寸分布直方圖（D）。（E）不同材料的流體力學尺寸和PDI以及（F）zeta電位。（G）CM、ADCT NGs和ADCT@CM NGs的SDS-PAGE分析。（H）一周內ADCT@CM NGs 在水、PBS和細胞培養基（RPMI-1640，含10% FBS）中分散時的水動力尺寸變化。（I）在GSH存在或不存在的情況下，ADCT@CM NGs在PBS中的Toy累積釋放量。（J）不同反應體系下，MB的紫外-可見光譜。（K）不同時間點下，反應體系中MB的降解情況。

  為了驗證ADCT@CM NGs通過CDT和化療產生的ICD效應，研究團隊檢測了B16細胞經不同材料處理后危險相關分子模式的變化。結果表明，ADCT@CM NGs組的CRT表達水平、HMGB-1和ATP釋放量明顯高于其他組（圖4A-C），這是由于生物仿生NGs可增強細胞對Cu（II）和Toy組分的攝取，從而有效誘導ICD效應，而CDT和化療導致的細胞凋亡和壞死是ADCT@CM NGs介導ICD的主要機制。進一步地，ADCT@CM NGs的處理能夠在體外顯著促進DCs的熟化以及MHC-I的表達，表明DCs的抗原呈遞能力增強，有望在體內刺激特異性T細胞激發免疫應答（圖4D-G）。此外，ELISA結果表明與DCs成熟相關的細胞因子TNF-α和IL-12p70的分泌水平增加（圖4H-I）。

  體內實驗結果表明，相比于單一的治療方式，聯合治療組ADCT@CM NGs在Cu(II)介導的CDT和Toy的化療作用以及CM的同源靶向下，顯著抑制了小鼠腫瘤的生長效率，體重沒有明顯下降，展現出良好的生物安全性。H&E、TUNEL、Ki-67、ROS染色結果表明，ADCT@CM NGs可通過促進氧化應激/凋亡/壞死有效抑制腫瘤生長。接下來，團隊研究了ADCT@CM NGs在體內的抗腫瘤機制，圖5表明納米平臺能夠在體內促進腫瘤細胞CRT的表達，誘導產生ICD效應，上調血清中免疫細胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ的含量。同時，團隊研究了T細胞的分布情況。ADCT@CM NGs治療后小鼠脾臟中CD4+ T和CD8+ T細胞數量明顯增多，腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細胞和CD3+CD8+ T細胞比例上調，Tregs比例下調，這表明聯合療法能夠有效重塑免疫抑制的TME。所開發的NGs主導的化學動力學/化學免疫療法，可通過氧化應激放大、ICD誘導和CTLs激活，從而實現積極的TME調節和抗腫瘤效應改善。

圖5.（A）不同處理15天后腫瘤切片中CRT的免疫熒光染色和（B）定量分析。ELISA檢測不同組治療后血清細胞因子（C）TNF-α、（D）IL-6和（E）IFN-γ水平。腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細胞（F）、CD3+CD8+ T細胞（H）和Tregs細胞（J）的代表性流式細胞術分析圖。腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細胞（G）、CD3+CD8+ T細胞（I）和Tregs細胞（K）的比例。

  簡而言之，該研究設計的NGs體系具有以下優勢：1）所構建的氧化還原反應性NGs與CM的結合提高了Cu(II)和Toy的生物利用度，能夠在TME下響應性釋放，從而通過增強氧化應激和ER應激的雙重途徑引發腫瘤細胞的凋亡和壞死； 2）Cu(II)介導的CDT和Toy介導的化療協同增強了ICD效應和免疫反應，從而引發基于T細胞的腫瘤免疫療法；3）表面CM的包覆以及含Cu(II)的NGs可實現腫瘤特異性T₁ MR成像。所開發的NGs結合了Cu(II)、Toy和CM的優勢，為全面調節TME的治療性納米平臺的開發提供了新策略。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2024.09.030