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  光動(dòng)力治療以其創(chuàng)傷小、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)正在成為腫瘤治療的重要手段之一，通常用于治療癌前期皮膚病和皮膚惡性腫瘤，如日光性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗癌等，也可用于血管畸形、尋常痤瘡等非惡性腫瘤性皮膚病的治療中。

  近日，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院郭東升教授團(tuán)隊(duì)、生命科學(xué)學(xué)院丁丹教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究開發(fā)了“可激活”納米藥物，克服了傳統(tǒng)光敏劑缺乏腫瘤靶向性，對正常組織具有光毒性等不足，降低其光毒性并提高治療效果，且能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化。該策略已經(jīng)成功應(yīng)用于活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為腫瘤等疾病的臨床精準(zhǔn)治療提供新方法。相關(guān)成果發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)志》(J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331)。

  光動(dòng)力治療，需要將光敏劑輸入人體，在一定時(shí)間后，以特定波長的光照射病變部位，通過一系列光物理和光化學(xué)過程，使異常增生活躍的細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷，最終使細(xì)胞死亡，達(dá)到治療目的。而傳統(tǒng)光敏劑，對正常組織具有光毒性，使其在臨床應(yīng)用中受到極大限制。如何改良現(xiàn)有商業(yè)化光敏劑，是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的難題。近年來，“可激活”光敏劑用于光動(dòng)力治療備受科研人員的關(guān)注。

  郭東升教授課題組在基于杯芳烴的超分子診療學(xué)方面做了一系列研究工作。郭東升教授介紹：“杯芳烴的分子結(jié)構(gòu)，就像是一個(gè)口袋，可以有效包載染料分子并對其光物理性質(zhì)進(jìn)行調(diào)控，對于腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行特異性響應(yīng)，更為重要的是兩親性杯芳烴可以方便地自組裝形成納米藥物載體。”同時(shí)他們也在思考如何將杯芳烴作為納米藥物的智能模塊，實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性成像和靶向治療。

  為了解決這個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題，郭東升教授課題組提出了“生物標(biāo)志物置換激活”的新策略。從已經(jīng)成熟的商業(yè)化光敏劑出發(fā)，采用兩親性杯芳烴與光敏劑結(jié)合，通過主客體相互作用，構(gòu)筑納米超分子藥物——被杯芳烴“口袋”包封的光敏劑。相對于共價(jià)修飾改良光敏劑的方法，此次研發(fā)的新策略優(yōu)勢明顯：直接使用商業(yè)化光敏劑，避免繁瑣的合成與分離；光敏劑被“無痕”釋放，其光物理性質(zhì)保持高保真度；杯芳烴兩親組裝體作為載藥平臺(tái)具有通用性，可根據(jù)實(shí)際需要靈活選擇多種光敏劑與之適配。

  為驗(yàn)證此策略可行性，郭東升教授課題組設(shè)計(jì)構(gòu)筑了兩親杯芳烴的納米藥物載體，選擇4種代表性的商用光敏劑為模型藥物，腫瘤標(biāo)志物鎖定為三磷酸腺苷即ATP，當(dāng)光敏劑被裝進(jìn)杯芳烴“口袋”后，其熒光和光活性被完全淬滅；當(dāng)ATP濃度為腫瘤濃度時(shí)，光敏劑被“激活”了，熒光和光活性幾乎完全恢復(fù)；而正常組織的ATP濃度并不能造成光敏劑的釋放。

圖1  “生物標(biāo)志物置換激活”策略示意圖

  在化學(xué)理論上得到驗(yàn)證后，丁丹教授課題組成功將該策略應(yīng)用于活體腫瘤成像和治療。丁丹教授介紹：“當(dāng)光敏劑被包結(jié)在主體空腔內(nèi)時(shí)，其熒光成像能力和光活性幾乎被完全淬滅，因此光敏劑在藥物遞送過程中處于一種‘靜默’狀態(tài)；當(dāng)納米藥物被運(yùn)送到腫瘤組織區(qū)域時(shí)，腫瘤內(nèi)過表達(dá)的生物標(biāo)志物會(huì)與主體結(jié)合，光敏劑被置換出空腔，重新激活其原有光物理性質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性成像和靶向治療。”

  進(jìn)而，丁丹教授課題組將基于此策略的納米藥物拓展到活體抗腫瘤研究。他們將負(fù)載光敏劑的納米藥物通過尾靜脈給藥的方式注射入荷瘤裸鼠體內(nèi)，然后進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光成像，納米藥物能夠在腫瘤部位靶向釋放光敏劑，達(dá)到了對腫瘤選擇性成像的目的。根據(jù)活體成像結(jié)果，選擇最佳治療時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行光動(dòng)力治療，結(jié)果表明相對于單獨(dú)的商用光敏劑，這種可激活的智能納米藥物具有準(zhǔn)確的靶向性和優(yōu)越的抗腫瘤效果。

圖2  基于“生物標(biāo)志物置換激活”策略的納米藥物活體腫瘤靶向成像效果

  郭東升教授、丁丹教授課題組基于主客體化學(xué)理念提出了新穎的策略，實(shí)現(xiàn)了腫瘤選擇性成像和靶向治療。通過精心設(shè)計(jì)杯芳烴主體結(jié)構(gòu)，借助其優(yōu)良的識(shí)別和組裝性質(zhì)，構(gòu)筑了診療一體化的納米藥物，并成功應(yīng)用于活體抗腫瘤中。這一開創(chuàng)性工作為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新方法，發(fā)展了新材料。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fjacs.8b02331