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  腫瘤疫苗的目標是“喚醒”身體自身的免疫系統，使其主動、精準地識別并清除腫瘤細胞。然而，腫瘤的復雜性與多變性使得通用疫苗難以奏效，而個性化腫瘤疫苗能精準鎖定其腫瘤特有的抗原，從而激發有效且持久的免疫力。但如何為腫瘤患者匹配特異性的抗原是制備個性化腫瘤疫苗的難點和挑戰。

  近日，山東大學崔基煒教授團隊開發了一種基于水凝膠的個性化腫瘤疫苗（圖1）。這個遞送系統的創新之處在于：（1）“以瘤治瘤”的個性化抗原：利用自組裝納米顆粒誘導腫瘤細胞發生“免疫原性死亡”，從而獲取來自患者自身腫瘤的抗原，這種方法繞過了復雜耗時的抗原鑒定過程，實現個性化定制。（2）長效緩釋的“疫苗儲庫”：將免疫原性死亡的細胞與STING佐劑（MSA-2）同時分散在海藻酸鈉溶液中，將其注射到皮下后能夠與體內原有的鈣離子迅速形成凝膠，持續釋放抗原，單次注射即可激活長效的免疫記憶。（3）“協同激活”實現腫瘤預防與治療：MSA-2與錳離子協同激活STING通路，誘導特異性免疫反應和強大的免疫記憶，致使“水凝膠疫苗”不僅能有效預防原發性腫瘤，還能抑制腫瘤的轉移。這項研究為實現“一次注射，長久起效”的個性化腫瘤免疫治療提供了新策略。

  相關研究成果以“Personalized Vaccination of Tumor‐Derived Antigens and STING Agonists for Specific Cancer Immunotherapy”為題發表在Advanced Materials上。山東大學化學與化工學院崔基煒教授為該論文的通訊作者，山東大學博士后王寧為該論文的第一作者。

圖1. (a) 個性化疫苗前體的制備。由沒食子酸（GA）、錳離子（Mn²⁺）和米托蒽醌（MTO）自組裝形成的GMM NPs與黑色素瘤B16細胞共培養誘導細胞的免疫原性死亡，隨后與MSA-2激動劑及海藻酸鈉溶液混合制得疫苗前體。(b) 將疫苗前體皮下注射至小鼠體內，通過鈣離子原位交聯形成水凝膠。

  研究團隊開發的海藻酸鈉水凝膠疫苗能在體內鈣離子觸發下快速成膠，構筑了長效的疫苗儲庫（圖2）。免疫原性細胞死亡通過釋放HMGB1和鈣網蛋白等危險信號，研究證實GMM NPs能顯著增強該效應，并通過激活STING通路使干擾素-β（IFN-β）的分泌提升2.2倍，有效促進樹突狀細胞活化與T細胞免疫應答（圖3）。水凝膠疫苗在體內持續釋放抗原，有效招募并激活抗原呈遞細胞，促進T細胞增殖與殺傷功能；實驗證實了該個性化疫苗僅對同源腫瘤產生顯著抑制效果，凸顯了自體腫瘤抗原在精準免疫治療中的關鍵價值（圖4-6）。該技術突破了傳統個性化疫苗抗原篩選復雜的瓶頸，為實現高效、通用的個性化腫瘤免疫治療提供了新思路。

圖2. GMM NPs的透射電子顯微鏡圖像(a)和粒徑分布(b)。(c) GM和GMM NPs的Zeta電位。(d) MTO、GA、GM NPs和GMM NPs的紫外-可見吸收光譜。(e) 掃描電子顯微鏡圖像及相應的C（綠色）、N（藍色）、P（紫紅色）和Mn（黃色）元素分布圖。(f) 不同時間點細胞攝取GMM NPs的ICP-MS分析結果。(g) 加入Ca2?前后海藻酸鈉溶液（1%）的宏觀形態。(h) 海藻酸鈉溶液與水凝膠的流變學表征。(i) 海藻酸鈉水凝膠的掃描電子顯微鏡圖像。(j) 不同時間點海藻酸鈉水凝膠在體內的宏觀形態。

圖3. (a) 通過酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測納米顆粒刺激細胞后上清液中的HMGB1水平(n=4)。(b) 流式細胞術檢測腫瘤細胞表面鈣網蛋白的表達情況(n=4)。(c) 代表性流式細胞圖及(d)CD86⁺和(e)CD80⁺在不同樣品處理后的比例(n=3)。(f) ELISA檢測細胞上清液中IFN-β水平(n=3)。(g) 小鼠注射部位DID標記腫瘤細胞體內成像分析。注射后第3天凝膠內募集(h)樹突狀細胞和(i)巨噬細胞的定量分析(n=3)。(j) 募集細胞中CD86⁺樹突狀細胞和(k)CD86⁺巨噬細胞的比例(n=4)。(l) 疫苗接種后淋巴結中CD80⁺樹突狀細胞的比例(n=3)。(m) 疫苗接種后淋巴結切片的免疫熒光分析，顯示相應細胞的表型。

圖4. (a) 免疫治療方案時間安排。流式細胞術定量分析不同組別引流淋巴結中：(b) CD3⁺ T細胞門控的CD4⁺T細胞和(c) CD8⁺ T細胞比例(n=3)。(d) 流式細胞圖及不同組別引流淋巴結中CD3⁺T細胞門控的(e) CD4⁺Ki67⁺和(f) CD8⁺Ki67⁺ T細胞定量分析(n=3)。(g) 個性化免疫治療方案時間安排。(h-k) B16和4T1荷瘤小鼠治療期間的腫瘤重量及腫瘤生長曲線(n=5)。(l) B16和(m) 4T1腫瘤組織標本照片。(n) 腫瘤預防性免疫應答機制示意圖。(o) 各組平均腫瘤生長曲線(n=5)。(p) 各組生存率統計(n=5)。

圖5. (a) 基于水凝膠疫苗的抗腫瘤免疫應答過程示意圖。脾臟CD3⁺T細胞中(b)TNF-α⁺CD4⁺、(c) TNF-α⁺CD8⁺、(d)IFN-γ⁺CD4⁺和(e) IFN-γ⁺CD4⁺ T細胞的定量分析(n=4)。(f) 各組腫瘤組織中樹突狀細胞與(g) CD8⁺T細胞的相對定量(n=4)。(h)脾臟中央記憶T細胞(Tcm，CD44⁺CD62L⁺)與(i) 效應記憶T細胞(Tem，CD44⁺CD62L^-)的相對定量(n=3)。(j) STING激動劑作用后細胞內通路變化示意圖。(k) 不同處理后STING通路相關蛋白的Western blot檢測結果。(l) 各組小鼠血清中IFN-β濃度檢測(n=3)。(m) 不同治療后腫瘤組織內IFN-β水平測定(n=3)。

圖6. (a) 動物實驗設計示意圖。(b) 各組平均腫瘤生長曲線（n=5）。(c) 第25天各組腫瘤重量。(d) 脾臟CD8⁺T細胞與CD4⁺ T細胞中IFN-γ⁺的定量分析。(e) 脾臟CD8⁺ T細胞與CD4⁺ T細胞中Granzyme B⁺的定量分析（n=5）。(f) 離體腫瘤切片的TUNEL染色與(g) Ki67染色檢測，標尺為200μm。(h) 腫瘤組織中CD4⁺與CD8⁺ T細胞浸潤的免疫熒光分析，標尺為200μm。(i) 腫瘤內CD3⁺CD8⁺ T細胞、(j) CD3⁺CD4⁺ T細胞、(k) CD4⁺細胞中Foxp3⁺CD25⁺（Treg）、(l) CD45⁺細胞中Gr1⁺CD11b⁺（MDSCs）、(m) F4/80⁺CD206⁺（M2-TAM）的定量分析（n=5）。(n) 腫瘤轉移聯合治療方案時間軸。(o) 各組隨時間變化的生存率（n=8）。(p) 不同組小鼠轉移瘤結節數量統計（n=6）。(q) 肺組織代表性照片。(r) 離體肺組織切片的H&E染色分析。

  上述研究工作得到國家自然科學基金、山東省自然科學基金的資助和支持。

  原文鏈接：http://doi.org/10.1002/adma.202420325