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  由多子小瓜蟲（Ichthyophthirius multifiliis）感染引起的魚類白點病具有極高的致死率，已在水產養殖業中造成了巨大的經濟損失。目前防治方法主要分為物理法和化學法。物理法包括升溫、增流和電療等，但防治效果有限。化學法使用殺蟲劑如孔雀石綠、氯化鈉、過氧化氫、高錳酸鉀等，孔雀石綠是治療魚白點病的特效藥，但是孔雀石綠不僅污染環境，而且具有致癌性，因此已經被禁止使用，其他的殺蟲劑效果均不理想。因此，研發高效環保的新型抗小瓜蟲藥物仍是全球水產養殖業的重大挑戰。

  植物化學物質因其可再生、可降解等優勢備受關注。姜黃素（Cur）是從姜黃提取的β-二酮多酚，具有廣譜藥理活性，且對小瓜蟲各生命周期均有顯著抑制作用。但其水溶性差、光熱穩定性低等缺陷限制了應用。聚合物微球載藥技術可有效改善藥物穩定性和生物利用度，但傳統石油基聚合物造成的微塑料污染問題日益嚴重。聚乳酸（PLA）作為淀粉發酵獲得的生物基聚酯，具有可降解、生物相容等特性，是理想的藥物載體材料。乳液模板法是制備聚合物微球的常用方法，具有操作簡單、高效、成本低等優點。噴霧干燥是一種便捷制備聚合物微球的方法，但噴霧干燥過程中需要高溫，會導致姜黃素降解。傳統乳液使用表面活性劑，通過降低油水界面的表面張力穩定乳液。石油基表面活性劑無法降解，不僅污染環境，而且會影響魚的健康和生長，也很難去除，因此無法應用在水產養殖領域。

  皮克林（Pickering）乳液采用膠體顆粒作為穩定劑，憑借顆粒在油水界面的部分潤濕性實現穩定。相比傳統乳液，這種無表面活性劑體系具有穩定性卓越、乳化劑用量少、成本節約和環境友好等優勢。纖維素納米晶（CNCs）因其親水羥基和疏水晶體邊緣的獨特結構，具有優異的Pickering乳化性能，而且兼具大比表面積、高表面電荷、優異機械強度及生物相容性等特性，其穩定的Pickering乳液在食品、能源、化工和化妝品等領域已獲廣泛應用。華南師范張振課題組致力于納米纖維素綠色制備、表面性能調控和應用研究，尤其是納米纖維素穩定Pickering乳液的應用，2022年至今以通訊作者在AFM、CEJ、CP、ACS SCE、Small、JCIS、JMCA等發表學術論文37篇，論文被引用3440余次，申請專利36項，以第一發明人已授權專利10項。

圖1. CNC穩定Pickering乳液制備姜黃素聚乳酸微球（CurPLA）及其在治療魚白點病上的應用示意圖

  華南師范大學張振和暨南大學付耀武副教授、周口師范李俐俐教授等合作，采用納米纖維素晶體穩定的Pickering乳液技術，以CNC水分散體系為水相，Cur/PLA二氯甲烷溶液為油相，通過超聲乳化及室溫揮發工藝，成功制備了粒徑1微米左右的載Cur藥的PLA微球（CurPLA）。該微球具備高穩定性和持續釋放性能。所用原材料Cur、PLA和CNC均為植物基礎可降解材料，整個制備過程簡單、低成本、且在室溫條件下進行。CurPLA微球相比純姜黃素在光穩定性、熱穩定性和儲存穩定性方面顯著提升。此外，CurPLA 微球實現了長達58天的持續釋放效果，從而避免了頻繁的給藥且CurPLA 微球在殺滅多子小瓜蟲和治療白點病方面展現出優異效果。PLA載體顯著提升了姜黃素的穩定性并實現緩釋效果，為水產寄生蟲防治提供了新策略。

  該研究成果以Curcumin/PLA microspheres via cellulose nanocrystal stabilized Pickering emulsion with high stability and sustained release against white spot disease of fish為題發表在《International Journal of Biological Macromolecules》（JCR一區，IF 8.5）上，周口師范學院李俐俐教授和華師2022級研究生胡亞麗為第一作者，華南師范大學華南先進光電子研究院張振和暨南大學付耀武副教授為通訊作者。

1.CurPLA微球的制備和表征

  CurPLA微球呈規則的球形，表面光滑，尺寸均勻。CurPLA微球的平均尺寸僅為1.0±0.3 μm，表面被CNC完全覆蓋。此外，沒有觀察到Cur晶體，表明Cur被包裹在CurPLA微球中。CurSo皮克林乳狀液(大豆油取代二氯甲烷和PLA作為油相用于對比)與CurPLA微球懸浮液在貯存6個月后均未見相分離現象，說明CNC穩定皮克林乳狀液或微球的穩定性較好。

圖2.（a） CurSo Pickering乳液，（b） DCM蒸發前CurPLA Pickering乳液，（c）DCM蒸發后CurPLA微球光學顯微圖像；（d-e）不同倍率下CurPLA微球的SEM圖像；（f）CurPLA微球的CLSM圖像。

  首先研究了CNC濃度對CurPLA微球的影響。隨著CNC濃度的增加，CurPLA微球的尺寸逐漸減小。在 CNC 濃度為1 wt.%時，可獲得平均直徑低至520±40 nm的CurPLA微球。因此，通過這種方法也能獲得CurPLA納米球。CNC是剛性納米棒，長度約為200 nm，無法固定在納米乳液液滴的油水界面.。由于DCM的蒸發，CurPLA微球的尺寸顯著減小。因此，本研究提供了一種制備以CNC穩定的Pickering乳液為模板的納米球的簡便方法

圖3.（a-g）不同CNC濃度（0.01 wt%-1 wt%）的CurPLA微球的SEM圖；（h）放置后一天不同CNC濃度下的平均粒徑和不同CNC濃度下的乳液分數。

  隨后制備了不同姜黃素濃度的CurPLA微球。隨著油相中姜黃素濃度的增加，CurPLA微球的直徑逐漸減小，在姜黃素濃度為5mg/mL時，CurPLA微球的平均直徑僅為470±75 nm，進一步證實了用此方法能夠制備納米球。CurPLA微球的水接觸角隨姜黃素濃度的增加而增大，這是由于姜黃素的疏水性所致。

  包封率（EE）與載藥量（LC）是評價載藥系統的關鍵指標。Pickering乳液模板法具有高包封率和載藥特性。CurPLA微球在同等條件下的LC高達20%，顯著優于既往報道的硫酸葡聚糖、鼠李糖脂、硫酸軟骨素等載體（LC<10%）。

圖4. （a）不同Cur油相濃度（0、1、2、3、4、5 mg/mL）的CurPLA微球的SEM；（b）不同Cur濃度下的平均粒徑；（c）不同Cur濃度下CurPLA微球的水接觸角，(c)插入物是WCA測量的光學圖像；（d）CNC、PLA、Cur、PLA微球和CurPLA微球的FTIR光譜；（e）CurSo Pickering乳液和（f）CurPLA微球在不同Cur濃度下的EE和LC圖。

2.CurPLA微球的理化穩定性

  Cur易在光照高溫下降解。CurPLA微球可顯著提升姜黃素的光穩定性、熱穩定性和儲存穩定性。CurPLA微球更優異的儲存穩定性歸因于其緩釋作用（見圖7）。

圖5.（a）氙燈(1 kW/m2)照射下Cur乙醇水溶液、CurSo Pickering乳液、CurPLA微球懸浮液不同光照時長保留率；（b）70℃不同時間下的保留率；（c）5、10、25、35 d的儲存保留率；（d）CurPLA 微球粉末14周室內儲存穩定性。

3.CurPLA微球的水分散性和再分散性

  粉末形態更便于運輸和儲存。通過冷凍干燥制備的CurPLA微球粉末經手搖即可在水中良好復溶。懸浮穩定性測試顯示超聲處理的Cur水溶液在停止超聲后立即出現沉淀，而CurSo Pickering乳液和CurPLA微球懸浮液靜置數天仍無沉淀。這種卓越的懸浮穩定性源于其微小尺寸及CNC包覆微球間的靜電排斥作用。

圖6.（a）初始CurPLA微球懸浮液、冷凍干燥后的CurPLA微球粉末、再分散的CurPLA微球懸浮液光學圖像；（b）（左）原始和（右）再分散的CurPLA微球懸浮液的SEM圖像；（c）Cur水溶液，（d）CurSo Pickering乳劑，（e）CurPLA微球懸浮液靜置不同時間后的光學圖像。

4.CurPLA微球的體外釋放和對多子小瓜蟲的抑制作用

  體外釋放實驗研究了CurPLA微球在SDS溶液中的藥物釋放行為。CurPLA微球懸浮液展現出顯著的緩釋優勢，釋放時間長達約58天，分別是Pickering乳液、溶液和原藥的8倍、12倍和117倍。這種優異的緩釋特性可顯著降低給藥頻率和人力成本。在四種釋放動力學模型對姜黃素的釋放行為進行擬合分析中，Ritger-Peppas模型顯示出最優的擬合效果。

  CurPLA微球對多子小瓜蟲的體外殺滅實驗表明，相較于姜黃素溶液，微球制劑展現出更優異的治療效果，顯著提高了姜黃素的生物利用度。藥物重復使用實驗表明，CurPLA微球上清液在二次處理時仍保持顯著殺蟲效果，證實了微球制劑對姜黃素的穩定保護作用。

圖7.（a）CurPLA微球懸浮液、Cur乙醇溶液和CurSo Pickering乳液和Cur粉末在0.5 wt% SDS水溶液中的累計釋放量（CR）；（b）多子小瓜蟲在H2O, Cur, CurPLA作用下3小時的死亡率；（c）在重復使用的Cur和CurPLA微球中多子小瓜蟲的死亡率；（d-f）CurPLA微球處理后0、15和30 min時多子小瓜蟲的光學顯微鏡圖像。

表1 姜黃素釋放速率常數K和相關系數R的總結。

5.草魚的體內實驗

  在草魚白點病治療實驗中，CurPLA微球組展現出顯著優勢。用Cur和CurSo Pickering乳液治療的感染草魚最終全部死亡，因其釋放周期無法滿足14天的白點病完整療程需求，而CurPLA微球憑借顯著提升的穩定性和緩釋特性，使感染草魚的存活率接近100%。

圖8.（a）四組草魚存活率隨時間變化曲線（未感染健康組、感染小瓜蟲的空白對照組、姜黃素治療組、CurPLA微球治療組）；（b）姜黃素溶液和（c）CurPLA微球處理組養殖缸實景圖；（d-f）分別為CurPLA微球治療0、7、14天后感染草魚的體表癥狀對比圖。

  本研究通過CNC穩定的Pickering乳液法成功制備了CurPLA微球，為魚類白點病治療提供了一種簡便可持續的解決方案。該方法還具有普適性，可拓展應用于多種敏感藥物的包封，顯著提高藥物穩定性和實現可控釋放。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.146354

  Lili Li#, Yali Hu#, Xiaojing Wang, Shilu Huang, Yaowu Fu*, Zhizhong Zhang, Wang Sun, Qizhong Zhang, Guofu Zhou, Zhen Zhang*. Curcumin/PLA microspheres via cellulose nanocrystal stabilized Pickering emulsion with high stability and sustained release against white spot disease of fish. International Journal of Biological Macromolecules 2025, 321, 146354.