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  在生物醫學領域，聚酯微球（PEMs）因其優異的生物相容性、可控的降解性能和多樣的功能化潛力，成為藥物遞送、組織工程等應用的熱門材料。然而，傳統制備方法依賴高能耗、有毒催化劑和有機溶劑（如圖1a），限制了其可持續發展。

  青島科技大學高分子科學與工程學院王慶富教授與孫靖江團隊發現了一種簡便且多功能的策略，通過Passerini三組分分散聚合反應（P-3CDP）在常溫水溶液條件下制備PEMs。此方法取得三項突破性進展：（1）將Passerini多組分反應與分散聚合進行創新性結合，實現PEMs的水相制備；（2）反應過程在常溫、大氣環境下進行，無需任何催化劑、引發劑或惰性氣氛，標志著向綠色聚合物合成的轉變；(3)通過精確控制反應物結構，可原位制備功能性PEMs。該工作以“Preparation of Polyester Microspheres by Passerini Three-Component Dispersion Polymerization in Water”為題發表在《Macromolecules》上。

圖1 (a) 傳統的聚己內酯微球制備路線；(b) 本工作中水相P-3CDP法制備聚酯微球。

  通過戊二醛、叔丁基異腈和不同的二元羧酸反應（圖1b)，成功制備出具有多種主鏈結構的PEMs，包括飽和/不飽和碳鏈以及生物基和刺激響應型主鏈。這種分子設計的靈活性超越了傳統聚酯合成的限制，能夠精確調控降解特性和生物功能，同時所得PEMs無細胞毒性，可應用于生物醫藥領域。

圖2.(a) PEM-SEA的P-3CDP機制；(b)反應后PEM-SEA的照片和DLS結果；(c) PEM-SEA的SEM圖像；以及凍干PEM-SEA的(d) IR和(e) ¹HNMR譜圖。

  P-3CDP的機制如圖2a所示。在水溶液中，醛基首先被羧酸活化，隨后異腈發生親核加成生成腈離子中間體。經過一系列羧酸鹽加成、分子內酰基轉移重排和質子轉移后，生成α-酰氧基酰胺鍵。隨著聚合反應的進行，形成的（酯-酰胺）鏈段疏水性逐漸增加，促使它們自發組織成納米級聚集體，其通過表面殘留的親水基團（如羧酸、醛基及穩定劑）實現熱力學穩定。這些納米級組裝體隨后作為主要成核中心，促進微球結構的逐步發展。微球的粒徑、結構通過SEM、DLS、IR和¹H NMR表征，證實PEM-SEA的成功制備。使用不同脂肪族二元羧酸、功能性羧酸，包括用對苯二甲酸、異山梨醇基二酸、富馬酸、2,5-呋喃二甲酸、3,3-二硫代二丙酸和Boc-L-谷氨酸，證實P-3CDP方法的多樣性（圖3和4）。

圖3. PEM-PA、PEM-GA、PEM-AA、PEM-SBA、PEMDA和PEM-TDA的¹H NMR譜圖（a-f）、SEM圖像（比例尺：2μm）（g-l）和DLS結果（m-r）。

圖4. PEM-TPA、PEM-ISSA、PEM-FMA、PEM-FDA、PEM-DTA和PEM-Boc-L-GA的¹H NMR譜圖（a-f）、SEM圖像（比例尺：2 μm）（g-l）和DLS結果（m-r）。

  為進一步證實PEMs仍具有響應功能，以PEM-Boc-L-GA為例，研究了其pH誘導的降解行為。如圖5a所示，經鹽酸溶液處理后，懸浮液從不透明狀態（左）轉變為半透明狀態（中），這歸因于Boc側基的脫保護、NH₄⁺的形成以及聚合物主鏈的部分降解，從而提高了PEM-Boc-LGA的水溶性。將混合物的pH值調整至8后繼續攪拌24小時，最終完成降解過程（右）。同時通過SEM、DLS及¹H NMR等測試證實PEM-Boc-L-GA已完全降解。

  最后對PEMs進行了生物相容性評估，測試的9種PEMs生物安全性優異，結合其功能特性和生物降解性，使這些PEMs有望應用于生物醫用領域。

圖5. pH響應性PEM-Boc-L-GA在原始狀態（左）、pH=2（中）以及中和至pH = 8后的降解圖像；降解后的PEM-Boc-L-GA的(b) ¹H NMR譜圖、(c) SEM圖像（比例尺：10 μm)和(d) DLS結果。

  該工作是團隊關于聚酯合成、Passerini三組分聚合反應（P-3CP）的最新進展之一，基于團隊以往的工作基礎上完成：L-谷氨酸作為一種多功能平臺，通過P-3CP快速合成功能聚酯（Journal of Polymer Science, 2021, 59(24), 3111-3121），P-3CP合成功能性異山梨酯基聚酯和聚酰胺（Chemistry-A European Journal, 2023, 29(70), e202303005.），P-3CP反應制備光響應性自降解L-谷氨酸基聚酯納米粒子實現藥物控釋（Chinese Journal of Polymer Science, 2024, 42(5), 570-578.）以及利用P-3CP制備高離子電導率固體聚合物電解質（European Polymer Journal, 2022, 176, 111400.）。此外，在過去的三年內，團隊在超支化聚合物的制備中也取得了一系列進展：通過有機催化“A₁+B₂”開環聚合法合成脂肪族超支化聚碳酸酯（Macromolecules, 2022, 55(3), 1030-1041.）及其在鋰離子固態電解質中的應用（Macromolecular Rapid Communications, 2024, 45(7), 2300645.），以及基于“A₁+B₂”開環聚合的超支化聚醚的合成（European Polymer Journal, 2025, 228, 113806.）。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.5c00071