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上海交大竇紅靜團隊/長征醫院曲樂豐、職康康團隊 AFM：讓材料“get”血小板的止血技能，甚至比它更牛！

2025-02-09 來源：高分子科技

一．止血難題：傳統方法不夠用？

隨著止血技術的不斷突破，諸多宏觀止血劑能利用自身結構黏附或填充傷口從而實現超快止血，但是它們對易拆卸、抗傷口粘連等協同的術后護理需求仍束手無策。微納尺度的材料雖能通過構筑適配傷口微結構的血凝塊實現更加精準和動態的止血，但僅能“按程序”結合有限種類的細胞或蛋白，這讓凝血速度和血凝塊動態性大打折扣。如何讓材料像人體血小板一樣靈活并加速凝血，成為了亟待解決的難題。

二．血小板啟發的微納顆粒：“學會”并“超越”血小板的功能

近日，上海交大竇紅靜團隊聯合長征醫院曲樂豐、職康康團隊，研發出一種超分子多聚糖納米顆粒，能夠模仿血小板的結構并超越其凝血功能。該替代血小板的顆粒可通過超分子力進一步組裝為可加工的宏觀超分子材料，在濕態環境下響應并釋放替代顆粒，瞬時構建自愈合血凝塊，實現快速止血（圖1）。

相關研究以“A Platelet-Substitute-Releasing Supramolecular Material for Cellular Assembly Mediated On-Demand Hemostasis”為題發表于Advanced Functional Materials。

這項替代血小板的顆粒材料有多強？

1. 像樂高一樣自由組裝：替代血小板的顆粒通過超分子力“拼裝”成貼片、涂層等形態，適配不同止血場景。

2. 遇水秒變“止血戰士”：接觸血液后，顆粒瞬間釋放，與血細胞、血漿蛋白動態結合，形成自愈合血凝塊。

3. 45秒超快止血：在抗凝豬實驗中，肝臟出血45秒止住，動脈出血60秒搞定，止血后輕松拆卸，無二次出血和術后粘連！對比傳統止血材料，止血時間和失血量分別縮短80%和85%。

為何能超越血小板？

天然血小板只能程序化地結合特定種類的、稀少的細胞或蛋白，而替代血小板的顆粒能同時黏附血液的主要組份-紅細胞和白蛋白，超快構筑“微米級血墻”，強度更高、動態性更強！

圖1. 血小板啟發的顆粒材料通過水觸發可快速釋放內部的替代血小板的顆粒并組裝蛋白、細胞和組織從而實現高效安全的止血。

三．替代血小板的顆粒的四大亮點：“超越”血小板的本領如何煉成？

1. 可調節的超分子修飾：像樂高一樣自由組裝和拆卸

首先，以含有氨基和羥基的大分子聚糖為基材，將鄰苯二酚和烷基共接枝在其主鏈上，制備了一種超分子的多聚糖綴合物。隨后，由疏水作用驅動，其能夠在水中自組裝為仿血小板的多聚糖納米顆粒。最后，基于多種超分子作用的協同，仿血小板顆粒所加工成的宏觀貼片（仿血小板貼片材料）不僅能被定制為不同的止血劑型，適用于多種出血場景；而且其內部聚積的替代血小板的顆粒受水分觸發能從宏觀貼片表面被快速釋放到血液中（圖2）。

圖2. 血小板啟發的超分子顆粒的可加工和濕響應釋放特性。

2. 即時凝血和自愈能力：超越“血小板”的凝血速度和動態性

與快速減小的水接觸角不同，血小板啟發的顆粒貼片具有穩定的血液接觸角。通過所釋放的替代血小板的顆粒與足量血液組份進行快速組裝，其能夠即刻構筑血凝膠屏障阻擋血流。值得注意的是，所形成的血凝膠具有自愈合特性，在經歷了多個300%的大應變后依舊不會被破壞，這有利于抵抗血流沖擊和外力破壞（圖3）。

圖3. 血小板啟發的顆粒貼片的體外凝血性能

3.血凝塊的多尺度動態結構：紅細胞“砌墻”，白蛋白“搭橋”

區別于血小板分步且特異地結合血液中少量細胞或蛋白，從貼片中釋放的替代血小板的顆粒能夠同時組裝血液中的主要成份，從而超快構筑具有多尺度復合結構的堅韌血凝膠。其中，替代血小板的顆粒使得紅細胞如磚塊般堆砌成墻，而白蛋白的黏附則使顆粒之間搭建起串珠網絡，這大大提高了血凝膠的模量。同時，血凝膠的自愈合特性源于替代血小板的顆粒與紅細胞或白蛋白間可逆的超分子組裝，這賦予其生理性血凝塊所不具備的動態性（圖4）。

圖4. 替代血小板的顆粒與細胞和蛋白組裝的多尺度動態結構

4.即時黏附濕組織微結構：如“天然血凝塊”那般無縫貼合

與僅能黏附特定細胞或蛋白的血小板不同，基于濕響應的快速釋放，血小板啟發的顆粒貼片能夠即時且非特異性地黏附心肝脾肺腎等多種重要臟器。同時，通過快速構筑適配組織微結構的微米級黏附層，血小板啟發的顆粒貼片可有效阻止血液從傷口界面處的滲漏，并可承受超過人體最大動脈血壓的壓力，這展示了其在動脈等高壓出血場景中快速止血的潛力（圖5）。

圖5. 血小板啟發的顆粒貼片的濕組織黏附性能

四．血小板啟發的顆粒貼片的應用示例

1.超快止血和按需拆卸

為了模擬臨床上術中出血場景，對體重為60千克的豬注射肝素從而抑制生理性凝血。在肝臟打孔和股動脈針刺出血模型中，血小板啟發的顆粒貼片分別實現了45和60秒內的止血。相比于強生公司的止血貼片Fibrillar^TM，其止血時間和失血量分別減少了約80%和85%。同時，在止血后，血小板啟發的顆粒貼片能夠被簡易拆卸且避免了再出血，這滿足了術后傷口清創等動態止血的需求。（圖6）。

圖6. 血小板啟發的顆粒貼片在抗凝豬上的止血性能

2.術后抗粘連：傷口護理的額外優勢

流血后的傷口會沉積大量膠原，這不可避免的造成一定程度的肝葉粘連。然而，使用血小板啟發的顆粒貼片進行止血的大鼠肝葉間無粘連和明顯的膠原沉積，這滿足了抗術后粘連等傷口護理的需求（圖7）。

圖7. 血小板啟發的顆粒貼片的抗術后粘連性能

五．機制揭秘：血小板啟發的顆粒貼片的止血、拆卸和抗粘連

血小板啟發的顆粒貼片上集成的多功能性源于以下幾個主要過程。首先，在接觸傷口處的血液時，其快速釋放仿血小板顆粒，從而瞬間形成血凝膠作為密封屏障。同時，在未被血液覆蓋的部位，其可通過構筑微米級黏附層即時粘結組織。最后，組織表面的血凝膠和黏附層能夠與未浸泡血液的貼片動態解離，并保留在傷口處作為保護屏障，從而防止術后再出血和組織粘連（圖8）。

圖8. 血小板啟發的顆粒貼片的止血和抗粘連機制

六．未來應用：創傷急救、手術臺的新希望

這項研究設計了一種釋放替代血小板的納米顆粒的多尺度超分子材料，其具有模擬血小板的微結構和超越血小板的非特異性結合細胞和蛋白的能力，從而即時地構筑具有多層級結構的自愈合血凝塊，這為滿足快速、動態等多元化止血需求提供了新的解決方案。

同時，團隊已授權兩項國家發明專利并正推進這種材料的臨床轉化，在未來其或將作為戰地急救包，對大動脈出血實現一貼即止；作為止血快、易拆卸的外科手術神器，從此告別術后粘連并發癥；或作為戶外運動、日常創傷的“救命貼”。

上海交通大學材料科學與工程學院博士生曾屹嶸為論文的獨立一作，上海交通大學材料科學與工程學院楊朔助理研究員為論文第二作者，上海交通大學材料科學與工程學院竇紅靜教授和上海長征醫院血管外科曲樂豐主任、職康康副主任為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃（2022YFE0100600）、自然科學基金（21871180, 81971710, 82370498）、國家轉化醫學設施（上海）轉化醫學研究基金（TMSK-2021-108, TMSK-2021-305）、上海交通大學“交大之星”（STAR）計劃（No. 20240304）和長征醫院創新臨床研究重點項目（No. 2020YLCYJ-Z09）等基金的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202422686

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（責任編輯：xu）

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