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  改變腫瘤細胞死亡的機制并克服傳統化療的局限性在現代腫瘤治療中具有重要意義。在誘導鐵死亡的同時，盡可能避免與鐵基載體相關的安全隱患，是癌癥治療中的一個頗有前景的前沿領域，但仍需進一步深入研究。組氨酸磷酸酶（LHPP）已成為治療肝細胞癌（HCC）的新靶點，然而，其對抗HCC的具體分子機制尚不清楚。針對上述問題，南華大學藥學院喻翠云/魏華/張海濤團隊近期報道了一種利用組氨酸磷酸酶誘導鐵死亡，實現肝細胞癌有效治療及闡明其串擾分子機制的研究。在本研究中，通過前期優化的吉西他濱-油酸（GOA）前藥遞送miRNA-363-5p抑制劑（GOA/miR-363-5pi），探究了上調LHPP表達對誘導鐵死亡和腫瘤免疫原性的影響。GOA通過氫鍵實現了高效的miRNA包載，基于優化的GOA/miRNA摩爾投料比250：1，得到了具有均一水合動力學直徑的球形GOA/miR-363-5pi納米復合物。這種通過抑制PI3K/Akt通路的磷酸化觸發的LHPP-鐵死亡串擾治療模式，在Bel-7402腫瘤的裸鼠模型中通過LHPP觸發的不依賴鐵離子的鐵死亡和GOA誘導的化療二者的協同，實現了88.2%的顯著腫瘤抑制率。無血液學毒性和未發生明顯器官損傷有力支持了GOA/miR-363-5pi的體內生物相容性。最后，這項研究還探討了GOA/miR-363-5pi激活腫瘤免疫原性的潛力。

  組氨酸磷酸酶（LHPP）是一種從健康器官組織的蛋白質中去除組氨酸連接的磷酸基團的蛋白質，在2018年被報道為HCC的抑制因子。研究表明，LHPP主要表達于健康組織，在肝癌組織中幾乎檢測不到。并且，LHPP的缺乏與肝癌發生的增加有關，而LHPP的表達增強可以有效抑制肝癌細胞的增殖并保護肝臟功能。然而，LHPP影響腫瘤的具體機制尚不完全清楚，有限的公開報道表明這種作用機制伴隨著PI3K/Akt通路的失活。此外，低PI3K/Akt通路活性與乳腺癌中脂質過氧化物積累有關，這是鐵死亡的標志事件之一。據此可以合理地推測，上調LHPP表達水平有可能誘導不依賴鐵離子的鐵死亡以治療HCC。課題組長期致力于發展針對肝細胞癌（HCC）的高效治療策略，通過遞送miR-122有效抑制了HCC，實現了化療和基因治療的協同治療，但治療效果仍然有限。因此，迫切需要改變傳統的抗癌技術——轉向可能改變細胞死亡方式或激活腫瘤細胞免疫原性的創新方法。

  本研究為了克服傳統化療/基因聯合治療中的局限性，使用前期開發的吉西他濱-油酸前藥（GOA）遞送miR-363-5p抑制劑（miR-363-5pi），通過上調LHPP表達激活的鐵死亡，有效治療HCC。同時將miR-765抑制劑（miR-765i）作為平行對照組。GOA和miR抑制劑通過氫鍵和疏水相互作用形成非陽離子納米復合（GOA/miR）。本研究進行了全面的體外和體內評估，以證明這種納米復合物在HCC治療中介導鐵死亡的有效性，并揭示了潛在機制。

  總的來說，本研究首次闡明了LHPP通過誘導鐵死亡治療HCC的確切機制，實現了化療和基因治療向激活腫瘤細胞免疫原性和鐵死亡的轉變，為HCC的臨床治療奠定了新的基礎。

圖1. GOA/miR納米復合物的制備，及抗肝癌的機制示意圖。

圖2. GOA/miR-363-5pi納米復合物通過上調LHPP實現HCC鐵死亡

  該工作以“Histidine phosphatase-ferroptosis crosstalk modulation for efficient hepatocellular carcinoma treatment”為題發表于Journal of Nanobiotechnology（中科院1區）。文章的通訊作者為南華大學藥學院喻翠云教授、魏華教授和張海濤博士，南華大學博士研究生秦陽和碩士研究生凌小麗為論文的共同第一作者。上述工作得到了湖南省科技創新領軍人才計劃項目、國家自然科學基金項目、湖南省科技重點發展計劃項目、湖南省教育局科研基金項目、湖南省自然科學基金項目、湖南省衛健委科研項目、國家大學生創新創業訓練計劃項目等項目的支助。

  論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-024-02918-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241015&utm_content=10.1186%2Fs12951-024-02918-2