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  神經退行性疾病的特征是神經元結構和功能的逐步喪失，導致認知障礙、神經元死亡和神經膠質細胞活動失衡。帕金森疾病（PD）是第二常見的主要中樞神經退行性疾病，尤其常見于老年人，其有效治療仍然是人們關注的焦點。PD通常以黑質和紋狀體多巴胺能神經元的缺失和細胞內α-突觸核蛋白（α-syn）的聚集為特征，其中涉及多種途徑和機制包括氧化應激、神經炎癥、線粒體功能障礙、路易體的形成等。目前PD的治療主要依賴于調節多巴胺水平的藥物、抗膽堿藥和谷氨酸拮抗劑。神經核破壞和深部腦刺激等手術干預也作為替代方案。然而，化學療法常受血腦屏障和缺乏靶向給藥系統的限制，手術操作也存在引發炎癥和潛在腦損傷的風險。

  血腦屏障（BBB）是大腦中動態且高度選擇性的實體屏障，可以保護大腦免受循環血液中有毒物質的影響，維持其穩定性。然而，BBB的保護性能同樣也給治療大腦疾病的傳統藥物帶來了重大挑戰，由于BBB的存在，幾乎所有的大分子和98%的小分子進入大腦受到阻擋。因此，開發能夠穿透BBB并針對大腦病變部位給藥的遞送系統對于有效治療神經退行性疾病至關重要。

  在PD的發展過程中，BBB的完整性會受到損害。表面羥基密集的聚乙二醇修飾的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子被證明能夠穿過受損的BBB，同時靶向調節小膠質細胞和受炎癥影響的區域，發揮抗炎和抗氧化治療作用。含磷樹狀大分子不僅具有高度分支、對稱的結構和均一的分子量，由于含有的磷元素而具有獨特的生物學特性，顯示出作為遞送載體的潛力。在早期的研究中，不同代數的含磷樹狀大分子已被驗證可有效抑制α-syn原纖維的形成，因而具有作為α-syn聚集抑制劑的潛力。

  纖連蛋白（FN）是一種由兩個亞基通過二硫鍵連接而成的蛋白質，廣泛存在于各種組織、細胞外基質、體液和血液中，具有多種生物學功能。FN分子骨架上含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列，因而具有良好的炎癥靶向效果。前期工作表明，結合納米技術對FN的胞內遞送可通過促進巨噬細胞M2型極化以及清除活性氧充分發揮FN的抗炎和抗氧化作用（Biomacromolecules 2023, 24, 886-895；ACS Nano 2024, 18, 2195-2209; ACS Nano 2024, 18, 10625–10641）。因此，假定通過結合具有末端羥基的低代含磷樹狀大分子和FN，有望滲透受損血腦屏障并充分發揮兩者的生物學活性，從而增強PD的治療。

圖1. 制備AK123/FN NCs用于聯合治療帕金森病的示意圖。通過誘導M2型小膠質細胞極化、緩解氧化應激、抑制炎癥反應以及抑制α-syn聚集來實現聯合治療。

圖2.（A）FN和不同質量比下AK123/FN NCs的水動力學尺寸、（B）zeta電勢和（C）PDI。（D）AK123/FN NCs在AK123/FN質量比為4時的TEM圖像和（E）尺寸分布直方圖。（F）BV2細胞經不同濃度AK123或AK123/FN處理24 h后的細胞活力。（G）流式細胞術直方圖和（H）BV2細胞經PBS、FN或AK123/FN NCs處理12 h后的熒光強度定量。（I）預先處理不同抑制劑后BV2細胞對AK123/FN NCs的細胞攝取途徑評估。

圖3.（A）流式細胞術分析AK123、FN、AK123/FN或AK123/BSA處理的LPS激活的BV2細胞中CD86和CD206的表達水平。BV2細胞中（B）CD86和（C）CD206表達的平均熒光強度。（D）CD206/CD86比值。（E）不同材料孵育24 h后BV2細胞內ROS的CLSM圖像。不同材料處理后LPS激活的BV2細胞中（F）IL-6、（G）IL-1β和（H）TNF-α表達的ELISA分析。

圖4.（A）在尾靜脈注射不同材料后0.5、1、2、4和6 h對活小鼠進行熒光成像。（B）AK123/FN-Cy5.5 NCs或（C）FN-Cy5.5注射后6 h小鼠主要器官和大腦的離體熒光成像。（D）分別在注射FN-Cy5.5和AK123/FN-Cy5.5 NCs后6 h小鼠主要器官和大腦的平均熒光強度。通過熒光成像測定注射后6 h、12 h，3天和5天（E）主要器官和（F）腦中AK123/FN NCs的生物分布。

圖5.（A）PD小鼠的治療和測試時間表的示意圖。（B）旋轉棒疲勞儀測試中小鼠在旋轉棒的時間，（C）握力測試中的峰值握力，（D）懸尾測試中的不動時間，（E）強迫游泳測試中的漂浮時間和（F）爬桿測試中的總時間。（G）曠場實驗中不同組的小鼠的代表性路徑和（H）時間熱圖，（I）中心區的時間百分比，（J）平均速度，（K）不動時間百分比以及（L）額定區域交叉。

圖6.（A）腦和海馬CA1區H&E染色圖像和神經元Nissl染色。（B）不同組小鼠紋狀體GFAP和α-syn的免疫熒光染色和（C）α-syn的相對熒光強度。（D）CD206+/CD86+相對熒光強度比值。（E）TH的相對熒光強度和（F）不同組小鼠大腦中多巴胺的相對水平。

  簡而言之，研究團隊所制備的AK123/FN NCs具有以下優勢：1）易制備且在水溶液中相當穩定，分散性良好，FN絡合可有效提高AK123的水分散性；2）AK123/FN NCs由于樹狀大分子末端的羥基可以穿過受損BBB的能力，并能通過FN的RGD序列靶向表達整合素的小膠質細胞，將FN和AK123靶向遞送至腦PD病變部位；3）AK123/FN NCs可通過聯合的抗炎和抗氧化作用，促進小膠質細胞從M1向M2表型的極化，抑制NF-κB信號通路以減少炎癥因子表達，抑制α-syn的聚集，從而發揮協同治療PD的作用。該團隊的研究為PD治療提供了一種全新的方向，這可能治療其他神經退行性疾病中得到應用。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.04.005