全自動化診療平臺是一種及實時監測和及時治療的閉環系統，它能夠實時、精確診斷病情并同步進行治療，而且在治療過程中能夠監控療效并隨時調整給藥方案，有利于達到最佳治療效果，并減少毒副作用和藥物耐藥性。其中，響應外界刺激而釋放藥物的開關是實現精準治療的關鍵步驟。具有獨特刺激-響應機制的“智能型”藥物載體，可在外源型或人體自身環境因素的刺激下做出相關理化性質改變的響應調節，在實現藥物靶向釋放的同時，自動調節藥物釋放速率。傳統的智能響應系統，如pH響應，溫度響應，電場和光響應等藥物載體雖具有智能響應藥物釋放的特點，但由于抗生素藥物的親水性，在施加刺激初期，存在爆發式釋放現象，造成藥物毒性，在不施加刺激條件時仍會受濃度梯度影響而釋放，造成耐藥性問題。因此，如何實現藥物遞送系統的精準控釋是亟需解決的醫學瓶頸。
近日，西安理工大學湯玉斐教授團隊和空軍軍醫大學吳子祥副教授團隊聯合攻關，設計了一種基于“Lock-ON/OFF”電場（EF）驅動藥物釋放聯合電刺激（ES）治療PCVE自供電傷口敷料用于加速感染性創面修復（示意圖1），并重點研究了的不同孔隙結構和不同刺激條件下的藥物釋放性能及釋藥機制。本研究以壓電材料聚偏氟乙烯（PVDF）作為自供電體系，以負載鹽酸萬古霉素的羧基化碳納米管（c-MWCNTs-VAN）作為電場響應藥物釋放系統構建了PCVE電場響應藥物釋放聯合電刺激治療的自供電傷口敷料用于慢性感染傷口修復。此外，考慮到PVDF為疏水材料，藥物易被載體封鎖在體系內，存在導致藥物釋放困難的問題。聚氧化乙烯（PEO）被當作軟模板，通過水洗處理構建多孔結構，為藥物釋放提供通道的同時，提高材料壓電響應面面積，促進抗菌藥物的高效釋放。PCVE電場響應藥物釋放耦合電刺激治療的自供電傷口敷料可以在人體活動產生的機械應力作用下形成壓電電場。該電場，可作為藥物釋放的開關，釋放鹽酸萬古霉素殺死細菌，調控炎癥趨化因子（IL-6, IL-1, TNF-ɑ）下調。同時，還可重塑創面內源性電場，作為生物電刺激信號，調控血管再生，膠原沉積，再上皮化及相關生長因子的表達，加快傷口愈合周期。體外藥物釋放結果表明，在 EF 的作用下，藥物的累積釋放率為 88.57%，是沒有 EF 作用下（0%）的約 89 倍，實現了藥物的精準釋放。此外， SD 大鼠皮膚缺損感染模型治療結果表明，在"Lock-ON/OFF"電場驅動藥物釋放聯合電刺激（ES）治療下的傷口愈合率是單獨 ES 的 1.26 倍，表明 IL-6 下調和 ɑ-SMA 上調具有促進創面修復的作用。因此，本研究所提出的自供電電場響應藥物釋放聯合電刺激治療的自供電傷口敷料將有望推動遠程診斷，無線治療及按需精準醫療的發展。
示意圖1、 用于加速感染性創面修復的基于“Lock-ON/OFF”EF驅動藥物釋放聯合電刺激治療PCVE自供電傷口敷料的制備及應用示意圖
圖1、PCVE自供電傷口敷料的理化特性(a)添加3wt%的PEO并結合去離子水洗處理對PVDF表面形態的影響，加入c-MWCNTs-VAN后，PEO含量對自供電傷口敷料表面形態的影響，(b)PCV、(c)PCVE0.01、(d)PCVE0.02和(e)PCVE0.03掃描電鏡圖像，PEO含量為0、1、2和3wt%的傷口敷料分別命名為PCV、PCVE0.01、PCVE0.02和PCVE0.03。(f)PCVE0.03的TEM圖像，PCVE0.03多孔壓電纖維中嵌入的c-MWCNTs-VAN用紅色箭頭表示。(g）水洗后 PCVE0.03 的傅立葉變換紅外光譜。(h) PEO 含量對自供電傷口敷料親水性能的影響。PCVE0.03的PFM圖像(i)振幅圖，(j)相圖，(k)振幅蝶形環和(l)相位滯后環。
圖2、PCV、PCVE0.01、PCVE0.02和PCVE0.03在動態和靜態負載下的EF驅動藥物釋放性能和釋放動力學分析。(a)PCV、PCVE0.01、PCVE0.02和PCVE0.03在不同負載條件下VAN的累積釋放率和(b)累積釋放濃度。(c)在循環動態加載下，PCV和PCVE0.03的VAN釋放率，(d)累積釋放率。不同數學模型擬合下的釋放動力學分析(e)零級方程、(f)一級方程、(g)Higuchi方程和(h)Korsmeyer-Peppas方程。(i)c-MWCNTs-VAN納米粒子在施加5V電刺激和無電刺激下的藥物累積釋放曲線。(j)施加ES前后VAN、c-MWCNTs、c-MWCNTs-VAN納米粒子的Zeta電位。(k)自供電電場作用下的藥物釋放機制示意圖。
圖3、自供電傷口敷料的體外抗菌活性評估。瓊脂平板上的(a,e)S.aureus和(b,f)MRSA與吸附藥物溶液的濾紙片共存24小時后的圖像和定量數據。上述藥物溶液分別是PCVE0.03(S)和PCVE0.03(D)在第1、4和7天釋放的藥物溶液。(c)S.aureus和(d)MRSA與吸附藥物溶液的濾紙片共存24小時后的AO/EB雙熒光染色熒光顯微鏡圖像。(綠色：活菌；紅色：死菌）。(g)鹽酸萬古霉素的抑菌機制示意圖。(n=3，mean ±SD，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。
圖4、體外細胞毒性、細胞粘附、增殖和遷移活性。(a)細胞毒性，(b)細胞活力。(c)動態加載下的細胞劃痕實驗示意圖。(d)各組成纖維細胞粘附和增殖的熒光圖像(紅色表示細胞質，藍色表示細胞核），（d1）第1、3和5天的細胞覆蓋率，（d2）第1和3天的細胞長徑比。（e）不同組電刺激作用下成纖維細胞的增殖和遷移活性，（e1）細胞遷移距離，（e2）細胞遷移面積，（e3），成纖維細胞在不同組電刺激作用下生長形態的熒光圖像。（i：對照組；ii：PVDF；iii：PCVE0.03(S)；iv：PCVE0.03(D)）。(n=3，mean ±SD，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。
圖5、自供電傷口敷料對感染性傷口的體內治療效果評價。(a)SD大鼠感染性傷口模型的構建及治療流程圖。(b)第0、4、7和10天不同治療方式下傷口的代表性照片，(c)傷口愈合過程示意圖，(d)傷口愈合率。(e)PCVE0.03(D)的傷口愈合率與近期類似傷口敷料報道的傷口愈合率對比圖。(n=3，mean ±SD，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。
圖6、第7和10天不同治療方式治療后創面組織的病理學分析。對照組、PVDF組、PCVE0.03(S)組和PCVE0.03(D)組在第7天和第10天的(a)H&E和(b)Masson染色傷口組織顯微照片。
圖7、第7天不同組傷口組織中IL-6和ɑ-SMA的免疫熒光染色顯微照片（a）和定量數據（b,c）。(d）基于“Lock-ON/OFF”電場驅動藥物釋放聯合電刺激療自供電傷口敷料用于加入感染性創面修復的愈合機制示意圖。(n=3，mean ±SD，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。
相關研究成果以“A Self-Powered Wound Dressing Based on “Lock-ON/OFF” Drug Release Combined Electric Stimulus Therapy for Accelerated Infected Wound Healing”為題發表在國際著名期刊《Advanced Functional Materials》（IF：19.0，中科院TOP期刊）上。西安理工大學孫雅妮博士為論文第一作者，西安理工大學湯玉斐教授、空軍軍醫大學西京醫院吳子祥副教授為論文共同通訊作者，合作者還包括西安理工大學趙康教授和嚴富學副教授。該工作得到國家自然科學基金和陜西省自然科學基礎研究計劃的資助與支持。
論文信息：
Yani Sun, Yufei Tang,* Yuxuan He, Lei Chen, Cong Wu, Bo Zhang, Fuxue Yan, Kang Zhao, and Zixiang Wu*. A Self-Powered Wound Dressing Based on “Lock-ON/OFF” Drug Release Combined Electric Stimulus Therapy for Accelerated Infected Wound Healing. Adv. Funct. Mater, 2024, 2315086.
https://doi.org/10.1002/adfm.202315086
