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  鐵死亡是一種鐵離子依賴的調控性細胞死亡形式。由于其能夠調控細胞內氧化還原穩態，促進氧化應激，改變細胞膜和亞細胞器膜流動性和完整性，對腫瘤干細胞和具有上皮間質轉化特征的耐藥細胞具有毒性作用，近年來被廣泛用于治療各類(難治性)腫瘤。然而，鐵死亡抗腫瘤療法具有細胞選擇性，人乳腺癌細胞(MCF-7和T-47D)、人前列腺癌細胞(LNCaP) 和人髓性白血病細胞(K562) 等對鐵死亡沒有應答，這主要是由于細胞內長鏈脂酰輔酶A合成酶4 (ACSL4)的低表達或沒有表達。因此，解決ACSL4缺乏腫瘤細胞的鐵死亡耐藥性具有重要臨床價值。

  近日，天津大學藥學院趙燕軍教授、王征教授聯合天津醫院田愛現博士利用兩親性二茂鐵高分子來共遞送鐵死亡誘發劑 (金諾芬) 和鐵死亡增敏劑，即花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺 (PE-AA) (圖1)。二茂鐵高分子具有雙重功效，既可以在腫瘤細胞內高濃度過氧化氫條件下釋放負載物，又可以釋放鐵離子來增敏細胞鐵死亡。金諾芬是一種FDA批準的小分子化合物，其通過靶向硫氧還蛋白還原酶來間接誘發鐵死亡。PE-AA的過氧化物及過氧自由基是細胞鐵死亡的執行分子，直接遞送PE-AA可有效逆轉ACSL4缺乏導致的鐵死亡耐藥性 (圖2)。PE-AA和金諾芬共遞送膠束在MCF-7荷瘤小鼠模型中表現出優異的抑瘤性能，顯著提高了動物生存率 (圖3)。腫瘤組織標記物分析顯示共遞送膠束可高效誘發MCF-7腫瘤細胞的脂質過氧化和鐵死亡 (圖4)。該工作以“Reversing Ferroptosis Resistance in Breast Cancer via Tailored Lipid and Iron Presentation”為題發表在《ACS Nano》雜志，天津大學藥學院博士生羅佳佳同學為論文第一作者。

圖1. PE-AA/金諾芬共遞送膠束逆轉鐵死亡耐藥示意圖。

圖2. 特異性磷脂PE-AA增敏金諾芬誘導的MCF-7細胞鐵死亡。

圖3. PE-AA/金諾芬共遞送膠束的體內抗腫瘤藥效。

圖4. PE-AA/金諾芬共遞送膠束高效誘發MCF-7腫瘤細胞鐵死亡。

  天津大學藥學院趙燕軍/王征團隊聚焦基于細胞死亡機理的藥物遞送基礎與轉化研究，用于耐藥腫瘤、炎癥、缺血再灌注、神經退行性疾病、老年相關眼科及骨科疾病等的防治。近年來課題組代表性工作包括 ACS Nano, 2023, 17, 12127;Adv Funct Mater,2023, 33,2300689 ; Adv Funct Mater,2022, 32, 2112000;Adv Funct Mater,2021, 31, 2009157; ACS Nano,2020, 4, 14715;Nano Lett,2020, 20, 6235; Nano Lett,2019, 19, 7866; Biomaterials, 2019, 223, 119486。

  該工作是團隊在細胞鐵死亡藥物遞送領域的最新進展之一，更多信息見課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/dds

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08485