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  全球范圍內(nèi)妊娠疾病的發(fā)病率和患病率令人擔(dān)憂，每年全球有超過(guò)20,000,000例高風(fēng)險(xiǎn)妊娠和2,600,000例胎兒死亡。其中，宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)感染和母嬰血型不容的發(fā)生率分別為38.5％、10％和25％。這些疾病可以通過(guò)分析羊水中生化物質(zhì)的異常提前預(yù)警。例如，羊水中乳酸和氫離子增加與宮內(nèi)缺氧密切相關(guān)，宮內(nèi)感染往往伴隨著羊水葡萄糖濃度降低。如果在妊娠期可以對(duì)羊水中的生化物質(zhì)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，就有可能在這些疾病發(fā)生初期及時(shí)干預(yù)，提升母胎安全。

  然而，在胎兒發(fā)育過(guò)程中，羊膜起著保護(hù)作用，其厚度僅為 20–50 μm，當(dāng)被檢測(cè)設(shè)備持續(xù)穿透時(shí)，容易發(fā)生破裂。與其他組織相比，羊膜含有較少的免疫細(xì)胞和修復(fù)因子，再生能力較差。在動(dòng)態(tài)變形過(guò)程中，~0.28 N 的力就會(huì)導(dǎo)致羊膜破裂。而且，變形產(chǎn)生的應(yīng)力會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶增加和細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)而加劇羊膜破裂，導(dǎo)致羊水感染、胎兒流產(chǎn)。因此，目前還沒(méi)有方法可以實(shí)現(xiàn)妊娠期間羊水生化動(dòng)力學(xué)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

  近日，南京大學(xué)張曄課題組開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了一種界面穩(wěn)定的纖維傳感器，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)妊娠期羊水中的生化動(dòng)力學(xué)。通過(guò)開(kāi)發(fā)生物界面匹配的高分子凝膠涂層，該傳感器可以實(shí)現(xiàn)與羊膜組織快速黏附、促羊膜再生和植入周期均勻的應(yīng)力分布，維持羊水穩(wěn)定。傳感器表現(xiàn)出優(yōu)異的響應(yīng)性能和高生物相容性，當(dāng)妊娠期突發(fā)疾病時(shí)，傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到羊水中的生化異常并發(fā)出預(yù)警，極大改善了胎兒的存活率和發(fā)育狀況。該方法對(duì)于妊娠疾病的早期預(yù)警和改善胎兒的存活率和發(fā)育方面具有重要價(jià)值。成果近期以“Interface-Stabilized Fiber Sensor for Real-Time Monitoring of Amniotic Fluid During Pregnancy”為題發(fā)表在Advanced Materials，DOI：10.1002/adma.202307726。

圖1 纖維傳感器的示意圖

  纖維傳感器由多信號(hào)響應(yīng)纖維芯和高分子凝膠殼組成。通過(guò)在碳納米管纖維電極上沉積功能材料制備響應(yīng)纖維，監(jiān)測(cè)不同信號(hào)的纖維被進(jìn)一步加捻構(gòu)成多信號(hào)響應(yīng)纖維芯。高分子凝膠是通過(guò)將Ⅰ型膠原蛋白負(fù)載到絲素蛋白上制備的，然后涂覆在纖維芯上以獲得纖維傳感器。植入后的纖維傳感器在形態(tài)上類似于皮膚表面的毛發(fā)（圖1）。

圖2 纖維傳感器形成穩(wěn)定的器件-組織界面

  纖維傳感器植入后，高分子凝膠在15分鐘內(nèi)膨脹并封閉傷口，然后緊密貼合在羊膜上。隨后通過(guò)釋放凝膠中的Ⅰ型膠原蛋白促進(jìn)羊膜上皮細(xì)胞向修復(fù)性羊膜間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。羊膜間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)蛋白ig-h3（TGF-βi），來(lái)重塑羊膜周圍的環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合。作為羊膜完整性的有力證據(jù)，傳感器植入后，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β以及羊水的菌落培養(yǎng)和空白對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在整個(gè)植入期間，傳感器與羊膜的力學(xué)性能相匹配，作為局部應(yīng)力的指標(biāo)，基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8）和MMP-9的表達(dá)和空白對(duì)照組一致，且羊膜沒(méi)有產(chǎn)生額外的破裂（圖2）。

圖3 纖維傳感器的生物相容性

  由于傳感器與羊膜的穩(wěn)定界面，其在體內(nèi)的生物相容性得到了保證。將傳感器植入后，未觀察到明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。血細(xì)胞和血生化指標(biāo)以及核心器官的狀況與空白對(duì)照組一致。進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)胎兒的影響，通過(guò)B超驗(yàn)證了胎兒的大腦和四肢發(fā)育，并未觀察到明顯差異，妊娠大鼠的孕齡和子代存活率也與對(duì)照組一致。子鼠的體重，大腦發(fā)育和認(rèn)知行為與正常鼠無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明了纖維傳感器良好的生物安全性（圖3）。

圖4 纖維傳感器的響應(yīng)性能

  研究人員進(jìn)一步評(píng)估了纖維傳感器的響應(yīng)性能（圖4）。其表現(xiàn)出優(yōu)異的靈敏度和響應(yīng)范圍，滿足評(píng)估羊水中相應(yīng)生化物質(zhì)的動(dòng)態(tài)波動(dòng)。在磷酸鹽緩沖液中浸泡30天，其信號(hào)強(qiáng)度保持穩(wěn)定。傳感器實(shí)時(shí)檢測(cè)的生化信號(hào)與臨床金標(biāo)準(zhǔn)（體外斷點(diǎn)測(cè)量）相比，準(zhǔn)確度高達(dá)98%。此外，在模擬行走、搖晃、跳躍和彎腰等人體活動(dòng)中，響應(yīng)信號(hào)沒(méi)有明顯擾動(dòng)。

圖5 纖維傳感器在妊娠疾病中的應(yīng)用

  通過(guò)將纖維傳感器與柔性芯片集成，實(shí)現(xiàn)了對(duì)妊娠疾病的早期檢測(cè)預(yù)警（圖5）。具體而言，纖維傳感器將檢測(cè)到的生化信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，然后由柔性芯片收集并處理，通過(guò)藍(lán)牙無(wú)線傳輸至手機(jī)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)生化物質(zhì)的持續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。將其應(yīng)用在大鼠宮內(nèi)缺氧的疾病模型中，當(dāng)發(fā)生急性缺氧時(shí)，羊水pH迅速?gòu)?/span>7.4下降到6.7，而乳酸濃度在10分鐘內(nèi)從5.2增加到7.2 mM。當(dāng)監(jiān)測(cè)到乳酸濃度超過(guò)7.2 mM后，傳感器發(fā)出早期警告，并及時(shí)采取相關(guān)治療措施。得益于傳感器的檢測(cè)預(yù)警，胎鼠的存活率達(dá)到了95％，接近未受影響的胎鼠水平。相比之下，沒(méi)有傳感器的檢測(cè)預(yù)警，在缺氧1小時(shí)后，存活率僅為13.3%，并且幼鼠腦部的促紅細(xì)胞生成素明顯降低，大腦發(fā)育大幅受損。因此，纖維傳感器在妊娠疾病的早期預(yù)警和改善胎兒的存活率和發(fā)育方面具有重要價(jià)值。

  該工作通過(guò)設(shè)計(jì)高分子凝膠涂層，開(kāi)發(fā)了生物界面穩(wěn)定的纖維傳感器，實(shí)現(xiàn)了在妊娠期間對(duì)羊水中多種生化標(biāo)志物的連續(xù)、實(shí)時(shí)和特異性監(jiān)測(cè)。該方法對(duì)于妊娠期疾病的早期預(yù)警和了解羊水生化動(dòng)態(tài)具有重要價(jià)值。如果進(jìn)一步擴(kuò)展其監(jiān)測(cè)的生化標(biāo)志物，該方法將在個(gè)性化預(yù)防、診斷和治療妊娠疾病等方面具有重要意義。

  南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院博士生栗乾明、盧江和南京中醫(yī)藥大學(xué)李丹為論文共同第一作者，南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院張曄副教授為論文通訊作者，南京大學(xué)是該論文的第一單位。研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、江蘇省 “雙創(chuàng)團(tuán)隊(duì)”項(xiàng)目等基金的支持。相關(guān)研究以“Interface-Stabilized Fiber Sensor for Real-Time Monitoring of Amniotic Fluid During Pregnancy”為題發(fā)表在Advanced Materials上。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202307726