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  在靶向殺死癌細胞的同時對機體的正常組織和細胞無毒副作用，這在臨床實踐中仍面臨巨大的挑戰。不同于正常組織，腫瘤微環境（TME）表現出諸多獨特的特征，包括弱酸性pH、缺氧、內源性過氧化氫（H₂O₂）、過量的谷胱甘肽（GSH）和免疫失衡，這可能既是腫瘤耐藥的主要因素，也是目前腫瘤治療的主要障礙。然而，從另一個角度來看，腫瘤在TME中獨有的特征也可能會成為改善腫瘤治療的一個充滿前景的突破口。化學動力學治療（CDT），作為一種高選擇性和內源性激活的治療方式，在腫瘤特異性治療中已經展現出巨大的潛力，并且能夠減少全身性毒副作用。特別是過渡金屬基納米材料在缺氧的TME下，解離的金屬離子與H₂O₂發生芬頓（Fenton）或類芬頓（Fenton-like）反應，生成羥基自由基（×OH，一種ROS），引發細胞凋亡，從而實現癌癥的CDT。然而，TME中過量的GSH（2-10 mM）和內源性H₂O₂不足（～100 mM）會分別通過有效消耗產生的ROS和阻礙ROS的大量生成，嚴重降低CDT的效果。因此，通過可控的TME調控或增強的ROS生成來提高CDT就顯得至關重要，并且基于CDT的多模態協同治療已在改善癌癥治療效果方面展現出巨大潛力。

  青蒿琥酯（ART）是傳統中藥青蒿素的一種衍生物，含有活性基團內過氧橋鍵，具有良好的抗癌活性和可忽略的毒副作用。值得注意的是，ART的內過氧橋鍵可被Fe²⁺還原，生成高毒性的超氧自由基（×O₂^-，一種ROS），造成胞內脂質過氧化物的積累、蛋白質和DNA的損傷，誘導癌細胞凋亡。因此，通過增加細胞內ROS和避免TME中H₂O₂的缺乏，ART已經被用于實現高效CDT，這可以很好彌補Fenton或Fenton-like反應因TME中內源性H₂O₂不足而導致ROS產量受限的缺陷。然而，疏水性、不穩定性、較差的藥代動力學和生物利用度限制了ART在腫瘤治療中的臨床應用。盡管多種基于ART的納米平臺已被開發用于腫瘤治療，但仍然存在非特異性、單模態治療療效有限和僅由內源性Fe²⁺刺激生成的ROS不足等諸多問題，都極大地限制了其治療效果和轉化應用。

  此外，具有腫瘤特異性靶向能力的納米平臺可以通過改善納米藥物在腫瘤部位的積累來進一步提高抗腫瘤效果。纖連蛋白（FN）作為一種具有良好生物相容性的蛋白質，其中心細胞結合域含有Arg-Gly-Asp多肽序列，可以特異性地靶向a_vb₃整合素過表達的腫瘤細胞。然而，簡單地制備具有多種成分、均一穩定的“一體化”納米平臺用于腫瘤診療仍然存在巨大的挑戰，這也延緩了納米醫學的臨床轉化進程。在納米平臺的化學合成方面，微流控技術通過控制反應動力學、反應液類型、液體混合方式和反應溫度等來精確控制多組分反應和納米平臺的組成、形貌和尺寸分布。并且，微流控技術已被用于制備各種用于腫瘤診療的基于介孔硅、超小超順磁性氧化鐵、金和脂質體的高質量納米平臺。特別是，為了高效地制備高質量納米平臺，通過調節側面入口和中間入口的流量比來引起微漩渦，實現輸入流體的快速混合，從而有效地封裝所有組分，得到高質量的納米平臺。

圖1. FDRF NCs的微流控制備及其T₁ MR成像引導的腫瘤化學-化學動力學-免疫三模態聯合治療的示意圖。

圖2. FDRF NCs在不同pHs條件下的水合粒徑（A）、Fe（B）和ART（C）的釋放曲線、T₁ MR成像以及弛豫率r₁（D）；MB在不同條件下隨時間的降解曲線（E）；MB在FDRF NCs + pH 6.5 + H₂O₂（10 mM）條件下隨時間的降解情況（F）；不同材料處理的細胞活力檢測結果（G）；FDRB NCs或FDRF NCs與4T1細胞共孵育不同時間后對鐵的攝取情況（H）；不同濃度FDRF NCs的溶血率（I）。

圖4. 不同處理后4T1細胞釋放ATP的水平（A）、HMGB1的水平（B）和4T1細胞膜表面暴露CRT的水平（C-D）；FDRF NCs處理的4T1細胞與樹突細胞共孵育示意圖（E）；不同處理后樹突細胞的熟化情況（F）。

圖5. 尾靜脈注射不同材料后小鼠體內T₁ MR成像圖（A-B）；FDRF NCs + A-PD-L1聯合治療的時間表（C）；治療結束后，不同組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線（D），生存率變化曲線（E），相對體重變化曲線（F），腫瘤切片的HE、TUNEL和Ki-67染色結果（G），以及肺切片的HE染色結果（H）。

圖6. 不同治療后，小鼠腫瘤組織切片的CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞的免疫熒光染色情況（A）；小鼠腫瘤部位的CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞的比例（B）、Tregs的比例（C）；小鼠血清中IL-6（D）、TNF-a（E）和IFN-g（F）的細胞因子水平。

  以上研究成果以“Microfluidic synthesis of fibronectin-coated polydopamine nanocomplexes for self-supplementing tumor microenvironment regulation and MR imaging-guided chemo-chemodynamic-immune therapy”為題，發表于國際著名期刊Materials Today Bio（DOI: 10.1016/j.mtbio.2023.100670）。東華大學生物與醫學工程學院博士研究生楊瑞為第一作者，東華大學史向陽教授為通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃項目、上海市科委等項目的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2023.100670