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四川大學丁明明教授團隊《Adv. Mater.》：光控變構囊泡用于多模式腫瘤免疫治療

2023-03-02 來源：高分子科技

蛋白質變構現象在自然界中廣泛存在，能夠調節蛋白質的折疊、組裝和功能，在生物識別、信號轉導、跨膜分子機器和藥物發現中發揮重要作用。為了模擬天然變構蛋白，已經開發了多種多肽和擬肽聚合物，通過構象轉變來調節自組裝結構和功能。大多數研究通過調控側鏈庫侖、疏水和氫鍵相互作用實現了無序與有序二級結構（β-折疊或α-螺旋）之間的構象變化。但在合成聚合物中探索二級構象的有序轉變仍然是一項具有挑戰性的任務。此外，聚合物體系中的構象變化主要由內源性刺激（pH，氧化還原、酶等）引發，其在生物醫學領域的應用因內源性刺激水平低和動態變化性質以及有效反應的時空障礙而受到限制。

近日，四川大學高分子科學與工程學院丁明明教授團隊以“Photoallosteric Polymersomes toward On-Demand Drug Delivery and Multimodal Cancer Immunotherapy”為題在Advanced Materials上報道了一種由兩親性聚半胱氨酸自組裝形成的光控變構囊泡。在前期工作中，該研究團隊建立了氧化門控和金屬配位化學調控聚氨基酸二級構象的新方法，揭示非肽高分子有序二級構象形成和轉變機制，并通過構象有序轉變驅動膠束-囊泡轉變、調控聚合物囊泡尺寸和膜通透性（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6604-6610; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22529–22536; Nat. Commun. 2022, 13, 4551; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213000）。在此基礎上，研究人員結合近紅外光敏分子構建了新型光控變構囊泡。在近紅外光照射下，該聚合物能快速從β折疊轉變為α螺旋構象，其轉變速度是高濃度活性氧條件下的200倍。這種超快變構行為能夠有效增強納米囊泡的入胞、溶酶體逃逸和按需釋藥性能，從而在體內完全消除腫瘤，并產生良好的免疫記憶，避免了腫瘤的轉移和復發。

研究者通過將近紅外光敏分子IR780與聚乙二醇-聚半胱氨酸結合，構建了光控變構囊泡。其在光照條件下能夠在原位產生單線態氧，使聚合物構象在5min內從β折疊轉變為α螺旋，作者通過分子動力學模擬揭示了聚氨基酸構象有序轉變的分子機制。光響應變構行為在保證囊泡完整性的前提下提高了囊泡膜通透性，重構膜結構，從而促進不同分子量的親水和疏水性藥物的響應性釋放，且釋放速率明顯高于氧化響應釋放。

光控變構囊泡的超快構象轉變增強了納米載體的膜活性，使其具有優異的入胞及溶酶體逃逸能力，并實現GSH抑制劑索拉菲尼（SRF）和毒性多肽藥物蜂毒肽（MEL）的高效遞送，從而有效破壞細胞膜和提高胞內活性氧濃度，成功誘導免疫原性細胞死亡（ICD），表現出良好的腫瘤細胞殺傷效果。

作者進一步將載有SRF和MEL的光控變構囊泡用于小鼠的腫瘤治療，并與免疫阻斷法相結合，成功激活小鼠體內免疫效應，重塑免疫微環境，在體內實現優異的協同抗腫瘤效果，完全清除了腫瘤，且有效抑制了腫瘤的轉移和復發。該光控變構策略為高分子多級組裝結構和功能調控以及智能響應藥物遞送系統的設計提供了新的思路，并且提供了一種具有構象功能開關的仿生納米材料，在藥物遞送、疾病診斷和治療方面具有巨大的應用潛力。

以上研究成果發表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202210986）。四川大學高分子科學與工程學院博士研究生鄭毅和副研究員劉洋為論文第一作者，丁明明教授為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、四川省科技廳和高分子材料工程國家重點實驗室項目資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202210986

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（責任編輯：xu）

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