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  配體-受體識別介導(dǎo)的主動靶向納米藥物是公認(rèn)最有希望用于提高腫瘤化療藥物臨床療效的策略，其能夠通過特異性配體-受體識別介導(dǎo)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑跨細(xì)胞運(yùn)輸，實(shí)現(xiàn)納米藥物高效遞送至深部實(shí)體腫瘤組織。國內(nèi)外眾多醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了大量臨床試驗(yàn)，然而截至目前，所有臨床試驗(yàn)的主動靶向納米藥物均以失敗而告終。究其失敗原因，一方面由于臨床腫瘤異質(zhì)性太強(qiáng)，極大影響靶向反應(yīng)率；另一主要方面由于配體（包含抗體、多肽、脂蛋白、多糖類及其他內(nèi)源性分子）修飾的納米藥物進(jìn)入血液循環(huán)之后，會快速吸附血漿中各類蛋白，在納米藥物表面形成蛋白冠，而蛋白冠能明顯將配體遮蔽，使其不能與腫瘤組織中的特異性受體識別，從而導(dǎo)致納米藥物徹底失去靶向性。 因此，如何解決主動靶向納米藥物在遞送腫瘤過程中的蛋白冠屏障以恢復(fù)主動靶向性是抗腫瘤納米藥物研究中需要解決的難題。

  近日，浙江大學(xué)黃品同教授和申有青教授團(tuán)隊研發(fā)了一種超聲空化級聯(lián)主動胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的液氣相變型藥脂一體化脂質(zhì)體（LPGL），其能夠在超聲波輻照下，液氣相變重新自組裝，剝離蛋白冠，恢復(fù)配體-受體識別介導(dǎo)的主動靶向性，增強(qiáng)納米藥物的腫瘤富集和深部滲透，普適高效治療肝癌和胰腺癌。LPGL由腫瘤新生血管靶向肽（cRGD或 NGR為例）修飾的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂�；字Ｒ掖及�-聚乙二醇和反油酸吉西他濱前藥（CP4126，既是脂質(zhì)膜組分又是抗腫瘤前藥）脂質(zhì)材料組成，并荷載全氟戊烷液滴（圖1A）。LPGL經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)后，在血液輸送過程中會吸附各類蛋白、形成蛋白冠包裹的LPGL。當(dāng)LPGL被運(yùn)輸?shù)竭_(dá)腫瘤新生血管部位時，在超聲波輻照刺激下，全氟戊烷發(fā)生液氣相變，LPGL由納米脂質(zhì)液滴狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)微泡狀態(tài)；在持續(xù)的空化效應(yīng)下，LPGL脂質(zhì)微泡發(fā)生破裂，脂質(zhì)膜碎片快速重新自組裝為更小粒徑狀態(tài)的LPGL納米脂質(zhì)體；伴隨此過程中，LPGL表面的蛋白冠被剝離，暴露表面的靶向配體，重新特異性識別腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面高表達(dá)的受體，啟動主動胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用，完成跨血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸，增強(qiáng)LPGL腫瘤靶向富集；隨后，LPGL經(jīng)過連續(xù)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用跨腫瘤細(xì)胞主動運(yùn)輸?shù)侥[瘤實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)腫瘤深部滲透遞藥；胞吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的前藥CP4126經(jīng)酯酶水解激活逐漸釋放出吉西他濱，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用（圖1B）。 

圖1. LPGL的構(gòu)建和靶向遞藥機(jī)制示意圖。圖中實(shí)例配體為cRGD（序列Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys，靶向識別integrin αvβ3 受體）或NGR（序列Gly-Gly-Cys-Asn-Gly-Arg-Cys，靶向識別aminopeptidase-N  CD13受體）。

  實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：cRGD或NGR修飾的脂質(zhì)體在血漿中能迅速吸附多達(dá)300種各類蛋白，形成穩(wěn)固的蛋白冠屏障，使其在Tanswell多層細(xì)胞模型和3D腫瘤球模型中失去與相應(yīng)受體結(jié)合的能力。經(jīng)超聲波輻照（功率2 W/cm²、頻率3 MHz、占空比 50%），只有液氣相變型配體修飾的脂質(zhì)體LPGL能夠顯著恢復(fù)與相應(yīng)受體特異性識別的能力，快速實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)化和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)HPLC-MS和凝膠電泳分析，血漿中孵育的LPGL經(jīng)超聲波輻照后，其表面超過90%含量的蛋白冠組分被有效清除，與無血漿環(huán)境中孵育的LPGL相比，在細(xì)胞攝取內(nèi)化、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、腫瘤球滲透能力等方面均無顯著性差異。在動物腫瘤模型中，經(jīng)超聲波輻照后，LPGL具有優(yōu)異的腫瘤靶向富集和深部滲透遞藥特性；在胰腺癌腫瘤血管實(shí)時滲透實(shí)驗(yàn)中，LPGL快速從腫瘤新生血管腔彌漫進(jìn)入腫瘤外圍并不斷深部滲透腫瘤實(shí)質(zhì)，并且腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上分布大量的用于跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的胞膜窖/囊泡，證實(shí)超聲空化能夠恢復(fù)LPGL配體-受體識別介導(dǎo)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用。在人源性胰腺癌和肝癌實(shí)體瘤動物模型治療實(shí)驗(yàn)中，LPGL均能高效抑制腫瘤生長，多達(dá)50%的荷瘤小鼠能夠被完全治愈，顯著優(yōu)于化療藥物吉西他濱和各種脂質(zhì)體的抗腫瘤效果。

  參考文獻(xiàn)：Guowei Wang, Yifan Jiang, Junjun Xu, Jiaxin Shen, Tao Lin, Jifan Chen, Weidong Fei, Yating Qin, Zhuxian Zhou, Youqing Shen, and Pintong Huang. Unraveling Plasma Protein Corona by Ultrasonic Cavitation Augments Active-Transporting of Liposome in Solid Tumor, 2022, 202207271. 

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207271