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  干細胞療法在退行性病變和組織損傷修復中具有較好的應用前景。在各種類型的干細胞中，間充質干細胞（MSC）因其強大的自我更新能力、免疫調節能力和旁分泌功能而被視為再生醫學的理想種子細胞。然而，傳統貼壁培養擴增后的MSC在臨床應用及動物實驗中存活率較低，其治療效果達不到理論高度。這可能是由于體外擴增的2D細胞層與體內3D組織體的微環境相差較大，導致干細胞衰老、分化和旁分泌能力降低，進而使移植的MSC的體內保護作用減弱。由于結構和性能與細胞外基質（ECM）類似，生物材料目前已被廣泛應用于干細胞療法以促進移植細胞的滯留率和存活。盡管模擬ECM的功能性生物材料在開發中取得了相當大的進展，但大多數合成材料仍然缺乏天然ECM所表現出的動態特性。例如，細胞介導的動態ECM重塑（如纖連蛋白的展開），其在組織結構形成、內環境穩態等基本生理活動中發揮著重要的協調作用。利用簡便的方法設計合成生物響應性材料誘導3D干細胞球體仍然是一個巨大的挑戰。

  受此啟發，南方醫科大學陳敏生教授和蔡延濱副教授團隊研發了一種具有生物響應性的酶促自組裝多肽（Nap-pD-E7），該多肽由自組裝單元、酶觸發底物和MSC錨定基序共價結合而成。這種酶促自組裝磷酸肽能夠靶向錨定于MSC細胞表面，隨后它在細胞間隙被堿性磷酸酶去磷酸化，以此提供一個動態轉變的微環境來自組裝形成納米纖維結構。這種原位自組裝納米纖維能夠增強細胞-ECM和細胞-細胞粘附力并誘導MSC形成3D細胞球體（圖1）。進一步的研究表明，細胞間的組裝體和ECM分子的相互作用增強了纖維粘附，并且MSC細胞球體的形成激活了細胞HIF-1α信號通路，繼而增強MSC的旁分泌功能，促進血管新生。最后，通過構建仿生組織修復體系，評估了該仿生系統在小鼠心肌梗死模型中的治療效果。目前，這一研究成果已發表于期刊Chemical Engineering Journal上，題目為“Enzymatic self-assembly nanofibers anchoring mesenchymal stem cells induce cell spheroids and amplify paracrine function for myocardial infarction therapy”，碩士研究生范祥霖、戰捷博士為第一作者，陳敏生教授、蔡延濱副教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省基礎和應用基礎研究基金和中國博士后科學基金創新支持計劃的支持。

圖1: Nap-pD-E7誘導MSC球體的形成及其在小鼠心肌梗死治療中的應用。

【本文要點】

  （1）設計與合成具有生物響應性的酶促自組裝多肽Nap-pD-E7

圖2：Nap-pD-E7的設計合成及表征。

  （2）MSC細胞球體的形成及相關機制研究

圖3：MSC細胞球體的形成及Nap-pD-E7材料與ECM分子的共定位。

  （3）MSC細胞球體的形成對細胞旁分泌功能的影響

圖4：MSC細胞球體旁分泌功能的增強及相關機制探討。

  （4）仿生組織修復體系對心梗小鼠心臟功能的影響

圖5：仿生移植體系的構建及其在小鼠心肌梗死治療中的應用。

  （5）仿生組織修復體系對心梗小鼠心臟重構和血管新生的影響。

圖6：心肌梗死后心室重構的變化。

圖7：心肌梗死周邊區域小血管新生情況。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.135224

通訊作者簡介

  陳敏生教授：二級教授，博導，國務院特殊津貼專家，主要從事心血管疾病臨床與發病機制研究、心血管組織工程、藥物釋放等研究。長期致力于可注射功能化水凝膠體系制備及其對微環境調控，功能化水凝膠在細胞三維培養、藥物傳輸與緩釋、干細胞移植、心肌修復等領域的研究，以通訊作者在Adv. Sci., Biomaterials, Theranostics, ACS Appl. Mater. Interfaces, ATVB等學術期刊上發表一系列研究成果。先后主持承擔國家“863計劃”子項目2項、國家自然科學基金（含重點項目1項）6項、廣東省科技計劃項目5項、廣東省自然科學基金項目3項、廣州市科技計劃項目（含市教育局創新團隊項目）7項，橫向課題和院級課題各1項。國家發明專利6項，主編專著3部：《疾病診斷治療常規》（廣東高教出版社出版，120萬字）、《心血管病學前沿--基礎與臨床》（廣東科技出版社，118萬字）及《生命救助手冊》。獲教育部科技進步二等獎、廣東省科技進步二等獎、廣州市科技進步二等獎各2項，廣東省教育廳科技進步三等獎、廣州市科技進步三等獎各1項。擔任國家科學技術獎評審專家，國家自然科學基金委員會同行評議專家，全國高等醫學教材建設指導委員會理事，廣東省醫學會心血管病分會副主任委員，廣東省醫學會健康管理學分會主任委員、《南方醫科大學學報》主編。

  蔡延濱副教授：碩士生導師，廣東省藥理學會心血管專委會常委，廣東省病生學會心血管青年委員會委員，主要從事小分子多肽水凝膠體系及其生物醫學應用的研究，具體包括：基于自組裝多肽的新型抗癌納米藥物；多肽自組裝的納米熒光探針的構建及其在生物檢測中的應用；多肽自組裝材料及生物相容性水凝膠材料在心血管疾病中的應用，以第一或通訊作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Biomaterials, Theranostics, ACS Appl. Mater. Interfaces, Anal. Chem., Chem. Commun., Nanoscale等學術期刊上發表SCI論文20余篇。主持國家自然科學基金2項，廣東省自然科學基金2項。