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  植入式生物材料和醫療器械在臨床中有著廣泛的應用，包括組織工程支架，植入假體，藥物緩釋載體，連續血糖檢測器等。這些材料植入體內后會被宿主免疫系統識別，并被認為是外來物，從而在植入體與宿主接觸界面引起一系列免疫反應過程，包括強烈的炎癥反應、異物巨細胞的形成和纖維化，最終導致植入物被纖維膠原包裹，與宿主組織相隔離。這種材料植入后的異物反應阻斷了植入體與宿主之間的物質信號傳遞，切斷了營養傳輸，導致組織變形和病人痛苦，造成植入失敗。而當前報道的抗異物反應材料種類很少，許多材料的合成和制備相對困難。因此，研究和發現生物相容性好、結構簡單且易大量制備的新型抗異物反應材料在生物材料領域具有重要意義。

  近期，劉潤輝教授課題組報道了受絲膠蛋白啟發的一類新型抗黏附和抗植入異物反應高分子材料——聚β-絲氨酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 9586– 9593）。近日，劉潤輝教授課題組報道了結構更為簡單、水溶性高、易合成和易大量制備的新一代抗植入異物反應高分子材料——聚DL-絲氨酸。該研究成果以“Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response”為題發表在Nature Communications上（Nat. Commun. 2021, 12, 5327）。

  受絲膠蛋白低免疫原性的啟發，作者推測基于聚L-絲氨酸（P-L-Ser）的材料能夠抗異物反應，但P-L-Ser由于其β-折疊的二級結構導致其難溶于水，溶解度小于0.1 mg/mL，這極大限制了它的應用，這可能是沒有任何P-L-Ser的應用報道的原因。從P-L-Ser的衍生角度，作者去年報道了聚β-絲氨酸（β-HS）材料能夠很好的異物反應，本研究中，作者將視線轉移到與P-L-Ser（α-DL-與α-L-氨基酸的差異）和β-HS（α-與β-氨基酸的差異）結構都接近的聚DL-絲氨酸（PSer）上（圖1）。通過引入D-絲氨酸來制備PSer（L-絲氨酸和D-絲氨酸的含量為1:1），是考慮到D-絲氨酸作為神經遞質，是人體中含量最多的D構型氨基酸之一。此外，PSer中的D-絲氨酸打破了聚合物形成β-折疊的趨勢，使聚合物成為無規線團構型，極大提高了聚合物的水溶性（>500 mg/mL）。更為重要的是，PSer的單體和聚合物合成都可以通過簡單的反應一步獲得較高的收率，且合成過程對水分不敏感，可以在敞口環境下大量進行，這使得PSer具有較低成本、能夠實現大量制備，具有非常廣泛的應用前景。

圖1. PSer水凝膠的設計來源與優勢

  作者用分子量為3300和8600的水凝膠前體聚合物聚DL-絲氨酸二丙烯酰胺（PSerDA）分別制備PSer3300和PSer8600水凝膠，進行小鼠背部皮下植入。用PEG2000和PEG5000水凝膠作對比。植入1周和2周時，兩種PEG周圍組織出現腫脹和渾濁，炎癥反應明顯；切片染色結果顯示PEG水凝膠周圍組織中有著大量的炎癥細胞，包括大量巨噬細胞（圖2）。與之形成鮮明對比的是，兩種PSer水凝膠依然呈現透明狀，周圍組織沒有腫脹的情況，炎癥反應較弱，巨噬細胞數量明顯少于PEG水凝膠（圖2）。

圖2. 水凝膠小鼠皮下植入1周和2周時的照片和組織染色情況

  在植入4周和3個月時，兩種PEG水凝膠周圍有一層明顯的炎癥細胞層，并被致密的纖維膠原包裹；相比之下，兩種PSer水凝膠周圍的炎癥細胞層很薄甚至沒有，周圍的膠原密度明顯比PEG低，呈現相對疏松開放的膠原纖維結構（圖3）。此外，PEG水凝膠周圍組織新生功能血管較少，而PSer水凝膠周圍組織出現大量的新生功能血管（圖3），這有助于植入材料和機體之間的物質交換，包括氧氣、養分等。上述結果表明PEG水凝膠植入后有明顯的異物反應，而PSer水凝膠植入后引起的異物反應顯著較低。在水凝膠長期植入7個月時，PEG水凝膠周圍的纖維囊結構較植入3個月時沒有顯著變化；而PSer水凝膠周圍組織呈現疏松開放的膠原結構，展示出優異長效的抗異物反應功能（圖3）。

圖3. 水凝膠植入4周和3個月時周圍組織染色情況 

  為了研究PSer水凝膠低異物反應的原因，對水凝膠植入2周時周圍組織分別進行炎癥標記物的免疫組化染色以及細胞因子陣列檢測，結果表明PEG水凝膠周圍組織中有大量的促炎標記物陽性表達，而PSer水凝膠周圍組織中的促炎標記物陽性表達相對較少，和未植入水凝膠的Mock組相當（圖4）。這一結果顯示PSer水凝膠抗異物反應功能來源于其不引起組織中促炎因子的過表達，而促炎因子的過表達在引起植入材料異物反應和被膠原纖維包裹的過程中起到重要作用。

圖4. 水凝膠周圍組織炎癥因子表達量

  作者通過水凝膠周圍組織中的RNA-seq分析來研究水凝膠植入后造成組織中的基因變化，分別與沒有植入材料的Mock組做差異基因分析。結果表明，PEG/Mock比較相對于PSer/Mock比較擁有更多的差異基因數目，更小的Qvalue和更高的富集率。與PSer水凝膠相比，PEG水凝膠誘導的與免疫相關的上調基因整體上表達較高（圖5）。PEG水凝膠植入引起了M1型巨噬細胞、細胞因子和T細胞相關基因總體上的高表達，而PSer水凝膠植入沒有顯著引起過多這些類型的基因表達上調，PSer水凝膠植入所誘導的大多數基因表達的變化與未植入的Mock組相當，這解釋了PSer水凝膠低異物反應的原因。

圖5. RNA-seq分析

  植入生物材料和醫療器械頻繁面臨的生物黏附和異物反應問題嚴重阻礙了生物材料的發展和應用。PSer聚合物突破了現有材料合成相對復雜、溶解度不夠高等問題，具有生物相容性好、合成簡單及易于大量制備、水溶性好等諸多優點，使其能夠具備更廣泛的應用前景。

  華東理工大學張東輝博士是該論文的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25581-9

  下載：Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response