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  自然殺傷性T細胞（NKT細胞）表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體。它具有強大的腫瘤殺傷潛能，它一方面可以通過細胞毒活性和快速產生的細胞因子直接殺傷腫瘤，另一方面可以通過激活免疫系統的多種組分（包括NK細胞和CD8⁺ T細胞）間接殺傷腫瘤。另外，由于向NKT細胞提呈抗原的CD1d分子的保守性，轉輸的NKT細胞可以作為通用型免疫療法，且不易引起移植物抗宿主病。鑒于NKT細胞在抗腫瘤方面的以上諸多優勢，目前已開展了多個基于NKT細胞的臨床試驗用于治療多種類型的實體腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀細胞癌等，顯示了一定的治療效果。盡管如此，NKT細胞的抗腫瘤活性仍受制于有限的腫瘤浸潤和腫瘤免疫抑制微環境引起的細胞失能，如何發展有效策略解決以上瓶頸問題、進一步提升NKT細胞的抗腫瘤活性將是解決NKT細胞療法臨床轉化的關鍵所在。

  近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部王育才教授與白麗教授課題組合作開發了一種利用光熱療法（PTT）預處理腫瘤組織來增強過繼轉輸的NKT細胞抗腫瘤能力的策略。FDA批準的高分子材料PEG-PLGA包載共軛聚合物PBIBDF-BT用作光敏劑（NPs@PBT），在808納米近紅外光的激發下產生熱效應。PTT處理的腫瘤組織上調表達NKT細胞相關的趨化因子，有效招募轉輸的NKT細胞。且PTT處理引起腫瘤部位促炎性細胞因子的表達和DC的成熟，促進NKT細胞的活化。活化的NKT細胞可進一步引發級聯免疫應答，增強NK和CD8⁺ T細胞的細胞毒活性。因此，PTT聯合NKT細胞轉輸顯示出強大的對原位腫瘤的殺傷能力，在此過程中產生的系統性免疫應答可有效抑制遠端腫瘤的生長。更為重要的是，這一聯合療法可誘發免疫記憶的形成，從而避免腫瘤的轉移和復發（圖1）。該策略有望提高過繼轉輸的NKT細胞的實體腫瘤治療效果。

圖1、A. NKT細胞的體外擴增。B-D. PTT聯合NKT細胞轉輸有效抑制原位腫瘤和遠端腫瘤的生長，并可抑制腫瘤轉移和復發。

  研究結果表明NPs@PBT可有效在腫瘤部位富集，并顯示出較強的光熱轉換效應。PTT處理的腫瘤組織上調NKT細胞相關的趨化因子CXCL9，CXCL10，CXCL12和CCL3，相應地，其招募轉輸NKT細胞的能力也明顯增強（圖2）。以上結果說明PTT處理可以克服轉輸的NKT細胞在實體腫瘤中浸潤能力低這一障礙。

圖2、A. NPs@PBT制備流程圖。B. NPs@PBT在MC38荷瘤小鼠中的分布。C. 小鼠腫瘤部位溫度監測。D. PTT處理后腫瘤部位趨化因子水平。E. 監測轉輸NKT細胞腫瘤部位分布的流程圖。F. 轉輸的NKT細胞在PTT處理與否的腫瘤部位的富集。G. 量化分析轉輸的NKT細胞在不同處理腫瘤部位的富集水平。

  另外，研究者發現PTT處理可促進腫瘤中促炎細胞因子的表達和樹突狀細胞（DC）的招募與活化，提示PTT處理逆轉了腫瘤免疫抑制微環境，為轉輸的NKT細胞抗腫瘤功能的發揮掃除了第二層障礙。結果顯示在PTT處理的腫瘤組織中，轉輸的NKT細胞表達功能性分子IFN-γ的水平明顯上調。且PTT活化的NKT細胞可進一步激活具有強大細胞毒功能的NK細胞和CD8⁺ T細胞（圖3）。

圖3、A. PTT處理后腫瘤部位促炎性細胞因子水平。B. 腫瘤中DC比例。C, D. DC表達CD80和CD86的平均熒光強度。E. 研究PTT對轉輸的NKT功能影響的流程圖。F. NKT細胞產生IFN-γ的代表性流式圖。G. 轉輸的NKT細胞中產生IFN-γ的比例。H. NK細胞比例。I.產生IFN-γ的NK細胞的比例。J. NK細胞表達IFN-γ的平均熒光強度。K. CD8⁺ T細胞比例。L.產生IFN-γ的CD8⁺ T細胞的比例。M. CD8⁺ T細胞表達IFN-γ的平均熒光強度。

  基于以上多種效應，PTT聯合NKT細胞轉輸可有效抑制原位瘤生長，且其產生的系統性免疫應答可進一步抵抗遠端腫瘤。在此過程中形成的免疫記憶可在較長時間內抑制腫瘤的復發和轉移（圖4）。

圖4、A. PTT聯合NKT細胞轉輸用于腫瘤治療的流程圖。B, C. 原位腫瘤和遠端腫瘤的腫瘤生長曲線。D. 研究PTT聯合NKT細胞轉輸抑制腫瘤復發的流程圖。E-G. 腫瘤生長曲線。

  該研究以Phototherapy Facilitates Tumor Recruitment and Activation of Natural Killer T cells for Potent Cancer Immunotherapy為題在Nano Letters發表。王育才教授和白麗教授為該論文的共同通訊作者，李敏博士、解迪博士和博士生唐新鋒為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費專項基金、中國科學院合肥科學中心協同創新項目、安徽省自然科學基金和安徽省科協青年托舉項目的支持

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c02238