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  納米藥物憑借其較好的靶向性在腫瘤的靶向治療中展現(xiàn)出巨大的希望，但是納米藥物在腫瘤部位的滯留時間短的問題仍有待解決。如何對納米載體進行功能化，使其能靈活調控納米粒的尺寸，既能憑借較小的粒徑靶向腫瘤部位，又能在腫瘤部位原位增大粒徑而延長滯留時間是目前亟需解決的一大難題。

  針對這一問題，嘉興學院附屬第二醫(yī)院陳剛主任、上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院崔文國教授和赫爾辛基大學Helder Santos教授聯(lián)合開發(fā)了一種光控粒徑可變的納米體系用于提高藥物在骨肉瘤部位的靶向滯留性。通過合成紫外敏感的DOX-NB-PEG作為聚合物載體和化療劑，上轉換顆粒UCNP作為光引發(fā)劑，ICG作為光治療劑和成像劑，利用UCNP表面修飾的PLGA與ICG和DOX端的交聯(lián)，自組裝形成可通過近紅外光在腫瘤部位原位調控粒徑大小的納米體系。它受到近紅外光激活后能自動脫去表面的PEG，同時內部結構發(fā)生聚集，形成粒徑更大的納米顆粒，延長納米藥物在腫瘤部位的滯留時間，實現(xiàn)骨肉瘤的靶向協(xié)同治療（圖1）。

圖1 (A) 光控納米體系的構建以及光控粒徑變化過程；(B)光控納米體系用于腫瘤的協(xié)同治療過程

  研究表明，經980納米近紅外光激活后，納米體系的內部結構發(fā)生了響應性聚集，形成粒徑更大的體系。同時，該納米體系進一步接收到785納米的激光照射后，也能產生良好的光熱和光動力治療的效果（圖2）。

圖2. (A) 上轉換顆粒UCNP；(B) UIDOP micelles；(C) 經980 nm光激活后的UIDOP micelles (D)動態(tài)光散射法測粒徑；(E) 化學穩(wěn)定性；(F) DPBF探針測活性氧；(G) 光熱轉換效率實驗；(H) 光熱效應

  研究人員進一步細胞研究發(fā)現(xiàn)，UIDOP micelles經980 nm近紅外光激活后，其表面PEG的脫落在一定程度上提高了藥物的細胞攝取量。此外，在受到進一步785 nm光照射后，該體系也能抑制HUVEC細胞成管（圖3）。

圖3 (A) UIDOP micelles的細胞內行為; (B) UIDOP micelles受到光照后抑制HUVEC成管

  在小動物成像實驗中，經980 nm光激活后形成的粒徑更大的納米體系在同一時間點時表現(xiàn)出更高的熒光信號值，延長了藥物在腫瘤部位的滯留。熱成像實驗也再次證明該體系在體內所具有的光熱效應（圖4）。

圖4 光控納米體系的相關體內實驗.（A,B）活體成像實驗；（C,D,E）離體組織分布研究；（F,G）熱成像研究

  在皮下瘤的小鼠骨肉瘤動物模型中，UIDOP micelles/980/785 irradiation表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制腫瘤效果。相對比于其他組，UIDOP micelles/980/785 irradiation表現(xiàn)出明顯的組織損傷，同時通過免疫組化也發(fā)現(xiàn)，腫瘤增殖指標Ki67的表達也大大下降。這個自組裝的納米體系在骨肉瘤靶向協(xié)同治療中展現(xiàn)出有效的治療效果，為腫瘤的靶向協(xié)同治療提供了一個有效的策略。

  以上相關成果發(fā)表在Advanced Functional Materials, 2021, 2101262上。該文章第一作者為羅歡歡、孔麗、張峰，通訊作者為陳剛主任、Helder Santos教授、崔文國教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202101262