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  聚集誘導發光材料由于聚集態下具有高的熒光量子產率，目前在光電器件、化學傳感、過程監測、細胞成像和生物探針等諸多領域都取得重要研究進展。然而，聚集態下高的熒光強度卻使得此類材料應用在基于固態基質的分析檢測設備中遇到難題，即很難實現點亮型探針在固態基質中的應用。因此，發展固態或者聚集態下熒光處于暗態同時能被特定底物點亮的AIE熒光探針(Pro-AIEgen)迫在眉睫。另一方面，唐本忠院士課題組近年來在固態分子運動調控這個研究方向上實現重大突破，例如他們設計合成了一系列具有長烷基鏈和多分子轉子的有機分子，利用長烷基鏈可以減弱分子間作用力的特點，進而通過分子運動有效猝滅聚集態下的熒光發射，最后獲得具有優異光熱和光聲性能的有機光熱轉化劑(Nature Communication 2019, 10, 1)。

  受此啟發，他們引入一個新的分子轉子單元-偶氮基團，用于設計在固態或者聚集態下可以有效運作的點亮型AIE探針，即TPE-Azo。相比較于具有四個苯環取代基的四苯基乙烯(Tetraphenylethene，TPE)，TPE-Azo的偶氮基元由于只有兩個取代基，因此可以實現更加柔性的分子運動。這一特殊性質，與低分子量的聚乙二醇在室溫下為液態是類似的，因為聚乙二醇主鏈中的氧原子同樣為雙取代基構型，能夠賦予其更加靈活的分子運動。TPE-Azo也可以很容易地通過還原劑的還原作用，通過“去轉子”(Derotation)這一特殊過程，生成在固態下可以發射強熒光的TPE-Am，從而在聚集態下實現對還原物質的檢測。

圖1. (a) TPE-Azo和TPE-Am的相互轉化; (b) TPE-Am的四氫呋喃溶液、四氫呋喃/水混合溶液(水含量為99%)和固體粉末在紫外燈激發下的熒光圖片; (c) TPE-Azo單晶結構中的分子堆積; (d) 77K和室溫下TPE-Azo固體粉末的熒光光譜。

  偶氮化合物廣泛地應用在光響應的分子開關領域。由于偶氮基團光照下活躍的順反異構化作用，大多數偶氮化合物呈現弱熒光甚至完全處于熒光暗態。類似地，TPE -Azo在溶液和固態中也都不發光。溶液狀態下的TPE-Azo在420 nm藍光和520 nm綠光交替照射下可以實現順反構型的可逆轉換。同時，TPE-Azo的單晶結構解析表明分子之間只存在弱的C-H?N作用，這為激發態下偶氮基團的熱弛豫提供了足夠的運動空間。通常認為，低溫可以限制分子的運動，阻礙TPE-Azo的順反異構化，從而恢復其固有的熒光發射。TPE-Azo固體粉體在77 K和293 K的光致發光光譜表明，當溫度從室溫冷卻到77 K時，TPE-Azo在650 nm處出現強的紅色熒光發射。顯然，偶氮基團的分子運動是導致TPE-Azo在溶液和固態中處于熒光休眠狀態的重要原因。

圖2. (a) TPE-Azo與Na₂S₂O₄反應過程中熒光光譜的變化; (b) TPE-Azo與Na₂S₂O₄反應的熒光動力學曲線; (c) 低氧和常氧條件下HeLa細胞與不同濃度TPE-Azo共培養后的存活率。

  TPE-Azo可以在水溶液中形成粒徑約為75nm的納米聚集體，在該聚集態下處于熒光暗態。當它與Na₂S₂O₄共孵育時，可以觀察到480 nm熒光發射隨著時間推移逐漸增強，溶液的熒光量子產率從0.2%增加到5.7%，表明TPE-Azo可以被Na2S2O4還原，發生“去轉子”作用進而點亮TPE-Am的固態熒光。TPE-Azo對其他常見還原劑及生物體內還原性物質表現為化學惰性，包括硫氫化鈉、水合肼、谷胱甘肽、半胱氨酸和NADPH等。細胞毒性實驗表明，TPE-Azo在高濃度下依舊展現出良好的生物相容性，這為TPE-Azo用于檢測細胞內的偶氮還原酶奠定了生物學基礎。

圖3. (a) TPE-Azo在不同氧氣濃度下與HeLa細胞共培養3 h后的共聚焦圖像, 包括加入不同濃度還原酶抑制劑(DPI)后的共聚焦圖像; (b) 在光敏劑DCQu的存在下，TPE-Azo與HeLa細胞在常氧條件和白光光照下的共聚焦圖像。

  偶氮還原酶是實體腫瘤缺氧的重要生物標志物之一。考慮到偶氮還原酶的還原性，TPE-Azo因而有可能實現對腫瘤細胞缺氧程度的檢測。如圖3所示，當氧氣濃度從21%下降到0%時，來自HeLa細胞的熒光逐漸增強，這表明TPE-Azo被缺氧條件下高表達的偶氮還原酶分解，釋放TPE‐Am點亮細胞。二苯基氯化碘鹽(Diphenyliodonium chloride, DPI)是一種典型的偶氮還原酶抑制劑，它可以占據還原酶的活性位點使其失活。在低氧條件下，TPE-Azo與高濃度DPI共培養時，熒光信號明顯減弱。這些結果表明，偶氮還原酶可以移除TPE-Azo的偶氮轉子，而生成的TPE-Am能夠指示生物體環境中的氧氣濃度。光敏劑DCQu在白光光照下可以高效地產生單線態氧，這種短時間內的快速耗氧行為可以使得活細胞處于缺氧環境之中。實驗表明，TPE-Azo的逐漸解離和TPE-Am的熒光增強可以直觀地可視化光動力學治療(Photodynamic therapy, PDT)過程中產生的缺氧環境。總的來說，本文提出的策略是一種通過調控固態分子運動構建還原酶響應AIE熒光探針的通用策略，其中的熒光團可以被不同的AIE分子代替以實現不同的功能。由于還原酶在很多與活性氧相關的疾病中過表達，因此，這些AIE熒光探針在疾病早期診斷領域具有良好的應用潛力。

圖4. TPE-Azo檢測細胞缺氧程度的示意圖。

  以上相關成果以“Turning on Light Emission of a Dark Pro-Aggregation-Induced Emission Luminogen in Aqueous Media Through Reductase-Modulated Derotation”為題發表在Wiley旗下最新推出的開放獲取期刊Advanced NanoBiomed Research上。文章的第一作者為香港科技大學的徐昌活博士和南方醫科大學的鄒航博士，通訊作者為唐本忠院士、鄭磊教授和趙征教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anbr.202000080